При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета® остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета®.
Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препарата Перьета® в следующих режимах:
- в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом РМЖ;
- в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего РМЖ;
- в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ.
Поскольку препарат Перьета® использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
Наиболее часто (≥30%) в опорных клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. Наиболее часто (≥10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events, NCI-CTCAE), были нейтропения и фебрильная нейтропения.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом), лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции; часто — гиперчувствительность; нечасто — анафилактические реакции; редко — синдром высвобождения цитокинов.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.
Нарушения психики: очень часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия.
Со стороны органа зрения: очень часто — повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка; нечасто — застойная сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов: очень часто — приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто — паронихий.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек различной локализации, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), назофарингит; часто — инфекции верхних дыхательных путей, озноб.
Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.
ДЛЖ
У пациентов с метастатическим РМЖ частота ДЛЖ и частота симптоматической ДЛЖ на фоне применения препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6,6 и 1,5 соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8,6 и 1,8 соответственно).
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7,5 и 1,9 соответственно). При применении только препарата Перьета® и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматической ДЛЖ (застойная сердечная недостаточность).
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии FEC, частота ДЛЖ составила 9,3%, а частота симптоматической ДЛЖ — 1,3%.
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета®, трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6,6%, а частота симптоматической ДЛЖ составила 1,3%.
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматической ДЛЖ III/IV класса по классификации NYHA (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1,5%.
Случаев симптоматической ДЛЖ у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, отмечено не было (0%).
Частота бессимптомной ДЛЖ (предпочтительный термин — снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3,5% у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC.
При применении препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (таксан-содержащая химиотерапия в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него) в качестве адъювантной терапии раннего РМЖ частота симптоматической cердечной недостаточности (III/IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% составила 0,6% у пациентов, получавших препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 46,7% явление разрешилось) и 0,2% у пациентов, получавших только трастузумаб в комбинации с химиотерапией (у 66,8% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если два последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом >50%.
Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины.
Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) составила 2,7% у пациентов, получавших препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 79,7% явление разрешилось) и 2,8% у пациентов, получавших терапию трастузумабом в комбинации с химиотерапией (у 80,6% явление разрешилось).
Инфузионные реакции
Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.
На фоне терапии метастатического РМЖ, после введения только препарата Перьета®, большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13,2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.
После одновременного (в 1 день) введения препарата Перьета®, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥1%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.
На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии раннего РМЖ инфузионные реакции отмечались у 18,6–25% пациентов в первый день введения препарата Перьета®(в комбинации c трастузумабом и химиотерапией). Характер и степень тяжести инфузионных реакций, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести, соответствовали таковым, наблюдавшимся при терапии метастатического РМЖ.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксии
У пациентов с метастатическим РМЖ общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,3% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 11,3% после одновременного введения препарата Перьета®, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0,5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения препарата Перьета®, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной.
Случаи анафилаксии зафиксированы у 2,1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета®и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.
Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении препарата Перьета®в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13,2%), так и в ходе адъювантной (7,6%) терапии. При этом у 2,6 и 1,6% пациентов соответственно наблюдались реакции 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE была приблизительно одинаковой в следующих режимах:
- комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета® и без него у пациентов с метастатическим РМЖ;
- комбинации трастузумаба и/или доцетаксела с препаратом Перьета® и без него в рамках неоадъювантной терапии раннего РМЖ;
- комбинации трастузумаба и химиотерапии с препаратом Перьета® и без него в рамках адъювантной терапии раннего РМЖ.
Пострегистрационный опыт применения
При пострегистрационном применении препарата Перьета® наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Данные об отклонениях от нормы лабораторных показателей в клинических исследованиях согласуются с данными, полученными в пострегистрационном периоде.