Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%); часто (≥1% — <10%); нечасто (≥0,1% — <1%).
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 мес после монотерапии и до 1 мес после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Со стороны ССС: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня IgG.
* Частота указана только для побочных реакций ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.
* Частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** Длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP — при неходжкинской лимфоме; R-CHOP — при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC — при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3 — 4-й степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP — при неходжкинской лимфоме; R-CHOP — при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC — при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличение частоты инфекций или инвазий.
Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2–4-й степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2–4-й степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2–4-й степени тяжести была выше в группе R-СНОР, чем в группе СНОР и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3–4-й степени тяжести в группе R-FC составила 2%.
Со стороны системы крови
Монотерапия ритуксимабом (в течении 4 нед)
Тяжелая тромбоцитопения (3-й и 4-й степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3-й и 4-й степень тяжести) — у 1,1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3-й и 4-й степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3–4-й степени тяжести) была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 мес и более для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP — при неходжкинской лимфоме; R-CHOP — при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC — при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% — у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% — у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% — в группе R-CVP, 97% — в группе R-CHOP и 30% — в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3-й и 4-й степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны ССС
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Побочные эффекты со стороны ССС отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение АД. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP — при неходжкинской лимфоме; R-CHOP — при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC — при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной системы и ССС. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны ССС: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД.
Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 нед после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес.
