Для пациентов с большой опухолевой массой до введения первой дозы препарата рекомендуется проведение циторедуктивной терапии комбинацией гидроксимочевины, стероидов и (или) винкристина для снижения количества бластов в периферической крови до ≤10000/мм3.
До введения препарата рекомендуется проведение премедикации кортикостероидами, жаропонижающими и антигистаминными препаратами (см. «Особые указания»). Пациентов следует наблюдать во время инфузии препарата и, по меньшей мере, в течение 1 часа после ее окончания на предмет симптомов инфузионных реакций (см. «Особые указания»).
Режим дозирования. Инотузумаб озогамицин вводят в течение 3- или 4-недельных циклов. Для пациентов, которым планируется ТГСК, рекомендуемая длительность лечения инотузумабом озогамицином составляет 2 цикла. Третий цикл следует рассматривать для пациентов, у которых не была достигнута полная ремиссия (ПР) или полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением (ПРНГВ), а также у которых не было достигнуто отсутствия признаков минимальной остаточной болезни (МОБ) после 2 циклов терапии (см. «Особые указания»). Пациентам, которым не планируется выполнение ТГСК, может проводиться максимум до 6 циклов терапии. У любых пациентов, у которых не была достигнута ПР или ПРНГВ в течение 3 циклов, лечение должно быть прекращено.
В таблице 1 показаны рекомендуемые режимы дозирования. Для первого цикла рекомендуемая общая доза инотузумаба озогамицина для всех пациентов составляет 1,8 мг/м2 на цикл, при этом общую дозу делят на 3 дозы, которые вводят в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2). Продолжительность цикла 1 составляет 3 недели, но может быть увеличена до 4 недель, если у пациента не была достигнута ПР или ПРНГВ и (или) для разрешения токсических реакций.
Для последующих циклов рекомендуемая общая доза инотузумаба озогамицина составляет 1,5 мг/м2 на цикл для пациентов, у которых была достигнута ПР или ПРНГВ, при этом общую дозу делят на 3 дозы, которые вводят в дни 1 (0,5 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2), или 1,8 мг на цикл для пациентов, у которых не была достигнута ПР или ПРНГВ, при этом общую дозу делят на 3 дозы, которые вводят в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2). Длительность последующих циклов составляет 4 недели.
Таблица 1
Режим дозирования для цикла 1-го и последующих циклов, в зависимости от ответа на лечение
ПР — полная ремиссия; ПРНГВ — полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением.
a±2 дня (поддержание интервала не менее 6 дней между дозами).
бДозы основаны на площади поверхности тела пациента (м2).
вДля пациентов, у которых была достигнута ПР или ПРНГВ, и (или) для разрешения токсических реакций, продолжительность цикла может быть увеличена до 28 дней (т. е. 7-дневный период без лечения, начиная с дня 21-го).
гПР определяется как количество лейкозных бластных клеток в костном мозге <5% и их отсутствие в периферической крови, полное восстановление гематологических показателей (количество тромбоцитов ≥100·109/л и абсолютное количество нейтрофилов [АКН ] ≥1·109/л) и исчезновение любых проявлений экстрамедуллярных поражений.
дПРНГВ определяется как количество лейкозных бластных клеток в костном мозге <5% и их отсутствие в периферической крови, неполное восстановление гематологических показателей (количество тромбоцитов <100·109/л и (или) АКН< 1·109/л) и исчезновение любых проявлений экстрамедуллярных поражений.
е7-дневный интервал без лечения, начиная с дня 21-го.
Модификация дозы. Модификация дозы инотузумаба озогамицина может требоваться на индивидуальной основе с учетом его безопасности и переносимости (см. «Особые указания»). Для лечения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение применения и (или) снижение дозы инотузумаба озогамицина либо его полная отмена (см. «Особые указания» и «Побочные действия»). Если дозу инотузумаба озогамицина снижают по причине опосредованной этим препаратом токсичности, ее нельзя повышать повторно.
В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по модификации дозы при гематологических и негематологических токсических реакциях соответственно. Временное прекращение применения инотузумаба озогамицина в ходе цикла лечения (т.е. дни 8-й и (или) 15-й) по причине нейтропении или тромбоцитопении не требуется, однако временное прекращение применения препарата в ходе цикла рекомендуется при негематологических токсических реакциях.
Таблица 2
Модификация дозы при гематологических токсических реакциях
АКН — абсолютное количество нейтрофилов.
aКоличество тромбоцитов, используемое для определения режима дозирования, следует определять независимо от гемотрансфузий.
Таблица 3
Модификация дозы при негематологических токсических реакциях
ВБП/СОС — веноокклюзионная болезнь печени/синусоидальный обструктивный синдром.
aТяжесть реакций определяли с помощью Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI-CTCAE) версии 3.0.
В таблице 4 приведены рекомендации по изменению дозы в зависимости от длительности временного прекращения применения препарата по причине токсичности.
Таблица 4
Модификация дозы в зависимости от длительности временного прекращения лечения по причине токсичности
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Корректировка начальной дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени, которое определяется как уровень общего билирубина ≤1,5×ВГН и уровень АСТ/АЛТ ≤2,5×ВГН корректировка начальной дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Имеется ограниченная информация по безопасности применения препарата у пациентов с уровнем общего билирубина >1,5×ВГН и уровнем АСТ/АЛТ >2,5×ВГН до введения дозы. Следует приостановить лечение до снижения уровня билирубина до величины ≤1,5× ВГН и снижения уровня АСТ/АЛТ до величины ≤2,5×ВГН до введения каждой дозы, если только повышение указанных показателей не обусловлено синдромом Жильбера или гемолизом. Полностью прекращают лечение, если уровень общего билирубина не снижается до величины ≤1,5×ВГН или уровень АСТ/АЛТ не снижается до величины ≤2,5×ВГН (см. таблицу 3 и «Особые указания»).
Нарушение функции почек. У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (Cl креатинина) 60–89, 30–59 или 15–29 мл/мин соответственно) корректировка начальной дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность инотузумаба озогамицина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность инотузумаба озогамицина у пациентов детского возраста (<18 лет) не установлены.
Способ применения
Инотузумаб озогамицин предназначен для внутривенного введения. Инфузию следует проводить в течение 1 часа. Инотузумаб озогамицин не следует вводить внутривенно струйно или болюсно. Инотузумаб озогамицин следует восстанавливать и разбавлять перед введением.
Инструкции по восстановлению, разведению и введению препарата
Использовать соответствующую асептическую методику для восстановления и разведения препарата. Инотузумаб озогамицин (плотность которого составляет 1,02 г/мл при температуре 20 °C) чувствителен к действию света, и его следует защищать от воздействия ультрафиолетовых лучей во время восстановления, разведения и введения.
Максимальное время от восстановления до окончания введения препарата должно составлять ≤8 часов, при этом между восстановлением и разведением должно пройти ≤4 часов.
Восстановление
Рассчитывают дозу (мг) и требуемое количество флаконов инотузумаба озогамицина. Восстанавливают содержимое флакона массой 1 мг с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора для однократного применения, содержащего 0,25 мг/мл инотузумаба озогамицина.
- Аккуратно вращают флакон круговыми движениями для растворения содержимого. Не встряхивают.
- Проверяют восстановленный раствор на предмет механических включений и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка мутным, бесцветным и должен практически не содержать видимых механических включений.
- Инотузумаб озогамицин не содержит бактериостатических консервантов. Восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если восстановленный раствор нельзя использовать немедленно, его можно хранить в холодильнике (2–8 °C) до 4 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
Разведение
- Рассчитывают требуемый объем восстановленного раствора, необходимый для получения соответствующей дозы согласно площади поверхности тела пациента. Извлекают рассчитанный объем из флакона (-ов) с помощью шприца. Защищают от воздействия света. Утилизируют весь неиспользованный восстановленный раствор, оставшийся во флаконе.
- Добавляют восстановленный раствор в инфузионный контейнер, содержащий раствор хлорида натрия для инъекций в концентрации 9 мг/мл (0,9%) для получения общего номинального объема 50 мл. Итоговая концентрация должна быть в промежутке 0,01 и 0.1 мг/мл. Защищают от воздействия света. Рекомендуется использовать инфузионный контейнер, изготовленный из поливинилхлорида (ПВХ) (содержащего или не содержащего ди(2-этилгексил)фталат [ДЭГФ]), полиолефинов (полипропилен и (или) полиэтилен) или этиленвинилацетата (ЭВА).
- Аккуратно переворачивают инфузионный контейнер для перемешивания разведенного раствора. Не встряхивать.
- Разбавленный раствор следует использовать немедленно или хранить при комнатной температуре (20–25 °C) либо в холодильнике (2–8 °C). Максимальное время от восстановления до окончания введения препарата должно составлять ≤8 часов, при этом между восстановлением и разведением должно пройти ≤4 часов. Защищать от воздействия света и не замораживать.
Введение
- Если разведенный раствор хранится в холодильнике (2–8 °C), ему следует дать постоять при комнатной температуре (20–25 °C) приблизительно в течение 1 часа перед введением.
- Фильтрование разведенного раствора не требуется. Однако если разведенный раствор фильтруется, рекомендуется использовать фильтры, изготовленные из полиэфирсульфона (ПЭС), поливинилиденфторида (ПВДФ) или гидрофильного полисульфона (ГПС). Не следует использовать фильтры, изготовленные из нейлона или смешанных эфиров целлюлозы (СЭЦ).
- На время введения инфузионный контейнер следует защищать от воздействия ультрафиолетовых лучей, закрывая его защитным материалом (например, янтарные, темные коричневые, или зеленые мешки или алюминиевая фольга). Защиты системы капельного введения, через которую происходит инфузия, не требуется.
- Разведенный раствор следует вводить путем инфузии в течение 1 часа со скоростью 50 мл/ч при комнатной температуре (20–25 °C). Раствор следует защищать от воздействия света. Рекомендуется использовать инфузионные системы, изготовленные из ПВХ (содержащие или не содержащие ДЭГФ), полиолефинов (полипропилена и (или) полиэтилена) или полибутадиена.
Инотузумаб озогамицин не следует смешивать или вводить методом инфузии вместе с другими лекарственными препаратами. В таблице 5 представлена информация о времени хранения и условия для восстановления, разведения и введения инотузумаба озогамицина.
Таблица 5
Время хранения и условия для восстановления и разведения инотузумаба озогамицина
аПериод ≤4 часов между восстановлением и разведением препарата.
Утилизация
Инотузумаб озогамицин предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
.
