Клинические исследования
У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3-й степени составила 0,6 мес.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).
Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.
Со стороны органа зрения: очень часто — серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто — расстройство зрения.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия, озноб.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.
Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение**.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ГГТП, повышение активности ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто — снижение фракции выброса.
*См. Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз.
**См. Кровотечение.
Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям
Кровотечение
Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота кровоизлияний в мозг (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).
Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик®. Явления 3–4-й степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.
Фоточувствительность
Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой в группе применявших препарат Котеллик® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени, а явления ≥3-й степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).
Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3-й степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3-й степени у пациентов, получавших препарат Котеллик® в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.
При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.
Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз
При применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).
Серозная ретинопатия
У пациентов, получавших препарат Котеллик®, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).
Дисфункция левого желудочка
У пациентов, получавших препарат Котеллик®, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя.
ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Отклонения лабораторных показателей
Отклонения лабораторных показателей функции печени
У пациентов, получавших препарат Котеллик® в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, АСТ, ЩФ.
Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).
Повышение активности КФК
Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3–4-й степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.
Пострегистрационное применение
При пострегистрационном применении препарата Котеллик® отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.