Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб
Ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мифебрадил, нефазодон, кониваптан) или умеренными (например флуконазол, дарунавир, эритромицин, дилтиазем, дронедарон, атазанавир, апрепитант, ампренавир, иматиниб, верапамил, продукты, содержащие грейпфрут, тофизопам, ципрофлоксацин, циметидин), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изоферментов CYP3A. Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.
При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.
При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с бозутинибом, в дозе 100 мг однократно отмечалось повышение значений Cmax бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба — в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в монотерапии (натощак).
При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изоферментов CYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно отмечалось повышение значений Cmax бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба — в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии
Индукторы изоферментов CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изоферментов CYP3A (например, бозентан, нафциллин эфавиренз, модафинил, этравирин). Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изоферментов CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изоферментов CYP3A. При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений Cmax и AUC бозутиниба в плазме крови на 14 и 6% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений Cmax и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 и 74% соответственно.
Влияние бозутиниба на другие препараты
При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата P-gp) не отмечалось повышения значений Cmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 бозутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно. В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)1 и OCT2, но может иметь потенциал ингибировать BCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1.
Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие ЛС, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).
