Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-галактозидазы — лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаосилцерамида (globotriaosylceramide - GL-3).
Снижение или отсутствие активности альфа-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что, в конечном счете, приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.
Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессивное снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.
После в/в введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы. Были оценены эффекты применения доз 0,3, 1 и 3 мг/кг 1 раз в 2 нед и доз 1 и 3 мг/кг 1 раз каждые 2 дня. Уменьшение содержания GL-3 наблюдалось в почках, сердце, коже и плазме при всех режимах дозирования. Снижение содержания GL-3 в плазме носило дозозависимый характер, но было менее постоянным при применении дозы 0,3 мг/кг. Кроме того, было установлено, что реакции, связанные с инфузией (РСИ), также носили дозозависимый характер. Фабразим® проявлял эффективность, удаляя GL-3 из сосудистого эндотелия почек после 20 нед лечения.
Почечная функция, определяемая по скорости клубочковой фильтрации, уровню креатинина в сыворотке и протеинурии, оставалась стабильной у большинства пациентов. Однако эффект, оказываемый на почечную функцию, при применении Фабразима у некоторых пациентов с развившейся почечной патологией, был ограниченным.
Несмотря на то что специфических исследований для оценки эффекта на неврологическую симптоматику не проводилось, результаты также указывают, что при проведении ферментозаместительной терапии у пациентов может наблюдаться уменьшение боли и улучшение качества жизни.
Частота возникновения клинических осложнений была значительно ниже среди пациентов, получавших Фабразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Этот результат в равной мере относился к осложнениям со стороны почек, сердца и сосудов мозга.
Лечение Фабразимом в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед обеспечивает улучшение основных клинических результатов (снижает частоту возникновения поражения почек, сердца, сосудов мозга) у больных с болезнью Фабри в ранней и развитой стадии. Ввиду медленного прогрессирования заболевания, его раннее выявление и лечение являются определяющими факторами для достижения лучших результатов.
В продолжение 24 нед лечения с применением дозы 1 мг/кг 1 раз в 2 нед, режим дозирования 0,3 мг/кг каждые 2 нед в течение 18 мес поддерживал клиренс клеточного GL-3 в капиллярном эндотелии почек, других типах клеток почек и кожи (поверхностный эндотелий капилляров кожи) у большинства пациентов.
Однако при применении более низкой дозы, определенную роль в клиренсе GL-3 у некоторых пациентов могут играть антитела IgG. Из-за малого числа пациентов, точный вывод относительно поддерживающего режима дозирования сделать нельзя, но полученные результаты предполагают, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 нед, уменьшающей основную массу GL-3, доза 0,3 мг/кг каждые 2 нед может быть достаточной для поддержания клиренса GL-3 у некоторых пациентов.