Причиной болезней накопления мукополисахаридов является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз типа I (МПС-I) является гетерогенным и поражающим различные органы и системы заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-L-идуронидазы — лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз терминальных остатков альфа-L-идуроновой кислоты — дерматан сульфата и гепаран сульфата. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы приводит к накоплению ГАГ (дерматан сульфата и гепаран сульфата) в клетках и тканях разных типов.
Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных субстратов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После в/в введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы, по-видимому, через маннозо-6-фостатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза является гликопротеином с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. После расщепления ларонидазы по N-окончаниям в ее составе обнаруживается 628 аминокислотных остатков. Ее молекула содержит 6 сайтов (участков), связывающихся через аминогруппу с разными по структуре олигосахаридами.
Было произведено три клинических испытания Альдуразима для доказательства его эффективности и безопасности. Два клинических исследования были сфокусированы в основном на оценке влияния препарата Альдуразим® на такие системные проявления МПС-I, как гепатомегалия, ограничение подвижности суставов, рестриктивное поражение легких, обструкция верхних дыхательных путей и глазная патология. Целью исследования с участием пациентов младше пяти лет было изучение безопасности и фармакокинетики Альдуразима. На настоящий момент клинические данные, демонстрирующие благоприятное воздействие препарата на неврологические проявления данного заболевания, отсутствуют.
Безопасность и эффективность Альдуразима была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, проведенном у 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя в исследование были включены пациенты, представляющие полный спектр этого заболевания, большинство вошедших в него пациентов имели промежуточный фенотип, и только у одного пациента имел место тяжелый фенотип. В исследование включались пациенты с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной (исходя из роста пациента), способные стоять в течение 6 мин и проходить 5 м.
Пациенты еженедельно получали или Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг или плацебо в общей сложности в течение 26 нед. Главными показателями эффективности были изменение % ФЖЕЛ от расчетного нормального значения и абсолютное значение расстояния, преодолеваемого во время теста с шестиминутной ходьбой. По завершении программы этого клинического исследования фазы 3 все пациенты последовательно включались в открытое продолжение данного клинического исследования, во время которого они еженедельно получали Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг массы тела.
После 26 нед лечения в группе пациентов, получавших Альдуразим®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, отмечалось улучшение дыхательной функции в среднем на 5,6%, оцениваемое по изменению значения % ФЖЕЛ от расчетного нормального. В отношении способности к ходьбе, оцениваемой с помощью теста с шестиминутной ходьбой, было продемонстрировано увеличение проходимого расстояния в среднем на 38,1 м по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
В последующие 50 нед лечения в рамках открытого продолжения этого исследования улучшение параметра ФЖЕЛ сохранялось. Было продемонстрировано дальнейшее увеличение способности к ходьбе: по сравнению с исходным проходимое за 6 мин расстояние увеличивалось в среднем на 42,9 м.
У 80% пациентов с исходным увеличением размера печени наблюдалась нормализация ее размеров. Происходило быстрое (за первые 4 нед) уменьшение выделения ГАГ с мочой, которое сохранялось на протяжении всего оставшегося времени исследования. К 50-й неделе наблюдалось уменьшение содержания ГАГ в моче в среднем на 64,8%.
Во время исследования не было получено значимого улучшения в показателях качества жизни. Эти показатели не были специально адаптированными для пациентов с МПС-I. В ITT (intent-to-treat)-популяции (в группе пациентов, распределенных для получения лечения и получивших хотя бы одну дозу изучаемого препарата) не было продемонстрировано значимого улучшения индекса апноэ-гипопноэ и объема движений в суставах. Однако данное исследование не было достаточным по количеству пациентов для выявления достоверности различий по этим вторичным показателям эффективности, к тому же многие пациенты в начале исследования имели нормальные значения этих показателей.
Фаза 2 открытого одногодового исследования была проведена в основном для оценки безопасности и фармакокинетики Альдуразима на 20 пациентах в возрасте младше 5 лет на момент проведения (16 пациентов имели тяжелую форму заболевания и 4 — среднюю степень тяжести). Все пациенты получали Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг еженедельно посредством инфузий в течение 52 нед, кроме 4 пациентов, для которых доза была увеличена до 200 ЕД/кг, начиная с 26-й недели исследования. Исследование было проведено до конца на 18 пациентах, 2 пациента скончались в результате сердечной недостаточности и остановки дыхания, что не было связано с лечением.
Было зафиксировано резкое снижение уровня ГАГ в моче к 13-й неделе исследования, после чего этот уровень восстанавливался. В среднем уровень ГАГ снижался на 61,3%. Объем печени у всех пациентов по оценке клинического обследования был классифицирован как намного превышающий средний уровень. У 9 пациентов из 18, которые проходили обследование, объем печени был снижен до нормального уровня к 52-й неделе, у остальных пациентов наблюдалось уменьшение объема печени. Эхокардиография показала легкое снижение массы левого желудочка (у 7 из 10 пациентов со средней степенью левосторонней желудочковой гипертрофии этот показатель пришел в норму к 52-й неделе лечения), но средний уровень фракционного выброса также снизился, оставаясь тем не менее в пределах нормы. Были зафиксированы некоторые клапанные изменения. У более молодых пациентов с тяжелой формой МПС-I и у пациентов со средней формой тяжести наблюдалось увеличение показателей (рост и вес), которые приблизились к норме; также было зафиксировано улучшение в умственном развитии и адаптивном поведении. В свою очередь у больных более старшего возраста с более тяжелой формой МПС-I улучшений не наблюдалось.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, полученные с помощью исследований по фармакологии, безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз и репродуктивной токсичности, не выявили особой опасности для человека. Не ожидается наличия у препарата генотоксического или канцерогенного действия.
