Действие других лекарственных препаратов на силденафил
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила осуществляется с помощью изоферментов CYP3А4 (основной путь) и CYP2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снизить клиренс силденафила.
Исследования in vivo
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (такие как кетоконазол, эритромицин, циметидин) снижают метаболизм и увеличивают концентрацию силденафила в крови. В этом случае дозу нужно уточнить с лечещим врачом.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира и силденафила (100 мг однократная доза) вызывает 300% увеличение Cmax и 1000% — AUC силденафила и сохраняется спустя сутки после приема силденафила. Вследствие этого, одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. «Противопоказания»).
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы и ингибитора CYP3A4 саквинавира, после достижения постоянной концентрации саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (100 мг однократная доза), приводит к повышению на 140% Cmax и на 210% AUC силденафила.
Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира и саквинавира. Более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызвать, предположительно, более выраженное изменение фармакокинетики силденафила.
При одновременном применении силденафила в однократной дозе 100 мг и специфического ингибитора CYP3A4 эритромицина, после достижения Css (по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней), увеличивается AUC силденафила на 182%.
У здоровых добровольцев не наблюдалось действие азитроминина (500 мг в день в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения или T1/2 силденафила или его циркулирующих метаболитов.
Циметидин (800 мг), который является ингибитором цитохрома Р450 и неспецифическим ингибитором CYP3A4, вызывает повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56% при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 и может привести к умеренному повышению концентраций силденафила в плазме крови. Однократные дозы антацидов (магния гидроксид/алюмииия гидроксид) не влияют на биодоступность силденафила.
Несмотря на то что не проводились специфические фармакокинетические исследования взаимодействия со всеми препаратами, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с такими препаратами из группы ингибиторов CYP2C9, как толбутамид, варфарин, фенитоин, ингибиторами изофермента CYP2D6 (СИОЗС, трициклические антидепрессанты), тиазидными и аналогичными диуретиками, петлевыми и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, антагонистами бета-адренорецепторов или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин, барбитураты).
При одновременном применении силденафила с бозентаном (индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9) отмечалось снижение AUC и Cmax силденафила на 62,6 и 55,4% соответственно.
Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за нитратного компонента в составе существует возможность серьезного взаимодействия с силденафилом (развитие тяжелой артериальной гипотензии).
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Исследования in vitro
Силденафил — слабый ингибитор изоферментов CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 цитохрома Р450 (IС50 >150 мкМ). При применении силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax в плазме крови составляет около 1 мкМ, поэтому мала вероятность того, что он окажет влияние на клиренс субстратов этих изоферментов.
Отсутствуют данные о взаимодействии между силденафилом и неспецифическими ингибиторами ФЭД, такими как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo
Силденафил потенцирует гипотензивные эффекты нитратов. Его одновременное применение с донаторами NO или нитратами в любой форме противопоказано. Одновременное применение силденафила с альфа-адреноблокаторами может вызвать симптоматическую гипотензию у немногих восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в первые 4 ч после применения препарата. В 3 специальных исследованиях лекарственного взаимодействия у пациентов с ДГПЖ и стабильной гемодинамикой использованы одновременно альфа-адреноблокатор доксазозин (4 и 8 мг) и силденафил (25, 50 или 100 мг). У этих групп пациентов наблюдается среднее дополнительное снижение АД в положении лежа соответственно на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст.и в положении стоя — на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина в редких случаях сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии (появлялось головокружение и ощущение легкости, но без развития обморочных состояний).
При одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются с участием CYP2C9, не установлено значимое взаимодействие.
Силденафил (50 мг) не потенцирует удлинение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил увеличивал AUC и Cmax бозентана на 49,8 и 42% соответственно. Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивные эффекты алкоголя у здоровых добровольцев со средними Cmax алкоголя в крови 80 мг/дл. В целом, антигипертензивные лекарственные препараты (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, АРА II, вазодилататоры центрального действия), адренергические блокаторы, в т.ч. блокаторы альфа-адренорецепторов, антагонисты кальция, не выявили различий в профиле побочных действий у пациентов, получающих силденафил в сравнении с плацебо.
В специальном исследовании силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином у лиц с артериальной гипертензией, при этом установлено дополнительное понижение сАД в положении лежа на 8 мм рт.ст. Соответствующее дополнительное понижение дАД в положении лежа составляло 7 мм рт.ст. Это дополнительное понижение АД оказалось таким же, как при применении только силденафила у здоровых добровольцев.