Телсартан

Телмисартан — специфический АРА II, эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина II через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не проявляя свойств агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT1-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к AT2-рецепторам и другим менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), который также катализирует деградацию брадикинина. Поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана внутрь. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 нед после регулярного приема препарата.

У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, телмисартан снижает сАД и дАД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

В исследовании с телмисартаном проводилась оценка случаев сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности. Было доказано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (заболевания коронарных артерий, инсульт, заболевания периферических артерий или сахарный диабет с сопутствующим поражением органов-мишеней, таких как ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия в анамнезе) старше 55 лет.

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 50%. При приеме одновременно с пищей уменьшение AUC колеблется от 6 до 19% (при приеме дозы 40 или 160 мг соответственно).

Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается независимо от приема пищи. Наблюдается разница в концентрациях телмисартана в плазме крови у мужчин и женщин. Cmax в плазме крови и AUC приблизительно в 3 и 2 раза выше соответственно у женщин по сравнению с мужчинами без значимого влияния на эффективность.

Связь с белками плазмы крови — 99,5% (в основном с альбумином и альфа-1 гликопротеином). Vd — приблизительно 500 л. Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны. T1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками — менее 2% от принятой дозы. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. Коррекция доз не требуется.

Почечная недостаточность. Изменение дозы телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью не требуется, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) суточная доза препарата не должна превышать 40 мг.

повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата;

обструктивные заболевания желчевыводящих путей;

тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пыо);

одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2);

одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. «Особые указания»); легкие и умеренные нарушения функции печени и/или почек (см. «Особые указания»); снижение ОЦК вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты; гипонатриемия; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (опыт применения отсутствует); хроническая сердечная недостаточность; стеноз аортального и митрального клапана; идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); первичный гиперальдостеронизм.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Не существует адекватных данных о применении телмисартана у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию с установленным профилем безопасности относительно беременности. При установлении факта беременности прием препарата следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативные варианты терапии.

Применение АРА II во II и III триместрах беременности у человека проявляется фетотоксическими эффектами (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если АРА II применялись во II триместре беременности или позже, то рекомендуется провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых получали АРА II, должны тщательно наблюдаться в отношении артериальной гипотензии.

Грудное вскармливание противопоказано во время терапии телмисартаном, поскольку нет доступных данных об опыте применения телмисартана в этот период. Рекомендуется применять альтернативную терапию с установленным профилем безопасности относительно грудного вскармливания, особенно в период новорожденности и при выхаживании недоношенных детей.

Не наблюдалось влияния телмисартана на фертильность самцов и самок животных в доклинических исследованиях.

Общая частота побочных эффектов телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией в контролируемых исследованиях обычно сопоставима с плацебо (41,4 против 43,9%). Наблюдаемые случаи побочных эффектов не коррелировали с полом, возрастом или расовой принадлежностью пациентов. Профиль безопасности препарата у пациентов, получавших телмисартан для профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, соответствует данным, полученным у пациентов с артериальной гипертензией.

Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: очень часто (≥1/10 назначений); часто (1/10–1/100 назначений); нечасто (1/100–1/1000 назначений); редко (1/1000–1/10000 назначений); очень редко (<1/10000 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит и синусит), инфекции мочевыводящих путей (включая цистит); редко — сепсис, включая случаи с летальным исходом (механизм возникновения неизвестен).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — эозинофилия, тромбоцитопения.

Cо стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, повышенная чувствительность.

Cо стороны обмена веществ и питания: нечасто — гиперкалиемия; редко — гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Нарушения психики: нечасто — депрессия, бессонница; редко — тревожность.

Cо стороны нервной системы: нечасто — обморок; редко — сонливость.

Cо стороны органа зрения: редко — зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Cо стороны сердца: нечасто — брадикардия; редко — тахикардия.

Cо стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия, снижение АД (эффект отмечен у пациентов с контролируемым АД, которые применяли телмисартан с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на фоне стандартной терапии).

Cо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель; очень редко — интерстициальная болезнь легких (постмаркетинговые данные, причинно-следственная связь не установлена).

Cо стороны ЖКТ: нечасто — боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; редко — дискомфорт в области желудка, сухость во рту, дисгевзия.

Cо стороны печени и желчевыводящих путей: редко — нарушение функции печени/заболевания печени (в большинстве случаев были выявлены у пациентов в Японии).

Cо стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — гипергидроз, кожный зуд, кожная сыпь; редко — ангионевротический отек (с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная и токсическая сыпь.

Cо стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, боль в спине, спазмы мышц; редко — артралгия, боли в конечностях, боль в сухожилиях (симптомы, схожие с проявлением тендинита).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: нечасто — боль в грудной клетке, общая слабость; редко — гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня креатинина в крови; редко — повышение концентрации мочевой кислоты, повышение активности печеночных ферментов, повышение активности КФК, снижение уровня Hb в сыворотке крови.

Прием телмисартана, как и других препаратов, действующих на РААС, способен провоцировать гиперкалиемию. Риск возникновения гиперкалиемии может увеличиваться при одновременном назначении с калийсодержащими заменителями соли, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, АРА II, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, гепарином, иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином или такролимусом) и триметопримом.

Частота развития гиперкалиемии зависит от наличия факторов риска. При одновременном применении калийсберегающих диуретиков и калийсодержащих заменителей соли риск развития гиперкалиемии особенно высокий. Одновременное применение с ингибиторами АПФ или НПВП сопровождается меньшим риском развития гиперкалиемии при условии тщательного соблюдения мер предосторожности.

Двойная блокада РААС. Как показали клинические исследования, двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена в сравнении с монотерапией ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Дигоксин. При одновременном приеме телмисартана и дигоксина наблюдается увеличение пиковой и остаточной концентрации дигоксина в плазме крови (49 и 20% соответственно). В начале, при корректировке и при прекращении приема телмисартана необходимо контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови, чтобы поддерживать ее в пределах терапевтического диапазона.

Калийсберегающие диуретики и заменители соли, содержащие калий. АРА II, в т.ч. телмисартан, уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики, в т.ч. спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид, препараты калия или калийсодержащие заменители соли, могут вызвать значительное увеличение сывороточного содержания калия. Если необходимо их одновременное применение в связи с наличием доказанной гипокалиемии, проводить лечение следует с осторожностью под частым контролем содержания калия в сыворотке крови.

Литий. При одновременном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II, в т.ч. телмисартаном, отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся токсическим действием. При необходимости одновременного применения указанных препаратов рекомендуется контролировать содержание солей лития в сыворотке крови.

НПВП. Ацетилсалициловая кислота в дозах 3 г/сут и более, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП могут снижать антигипертензивный эффект АРА II. У пациентов с нарушением функции почек (на фоне дегидратации или пожилого возраста) одновременное назначение АРА II и ингибиторов ЦОГ может привести к обратимому ухудшению почечной функции. Следовательно препараты в указанной комбинации назначаются с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Перед применением телмисартана рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водно-электролитного баланса; в дальнейшем целесообразно контролировать функцию почек.

Рамиприл. Одновременное применение с рамиприлом приводит к увеличению AUC0–24 и Cmax рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническое значение этого эффекта не установлено.

Петлевые и тиазидные диуретики. Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах, в т.ч. фуросемидом (петлевой диуретик) и гидрохлоротиазидом (тиазидный диуретик), может привести к снижению ОЦК и увеличению риска развития артериальной гипотензии в начале терапии телмисартаном.

Другие гипотензивные средства. Способность телмисартана снижать АД может быть усилена при одновременном применении других гипотензивных средств. Учитывая фармакологические свойства возможно усиление эффекта гипотензивных средств, включая телмисартан, при одновременном назначении с баклофеном или амифостином.

Этанол, барбитураты, средства для наркоза и антидепрессанты могут способствовать развитию ортостатической гипотензии.

Системные кортикостероиды. ГКС уменьшают антигипертензивный эффект телмисартана.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Артериальная гипертензия. Начальная рекомендованная доза препарата Телсартан® — 40 мг/сут (1 табл.). У некоторых пациентов эффективной может оказаться доза 20 мг/сут (1/2 табл. 40 мг). В случаях когда терапевтический эффект не достигается, максимальная рекомендованная доза препарата Телсартан® может быть увеличена до 80 мг/сут (1 табл. 80 мг или 2 табл. 40 мг). При решении вопроса об увеличении дозы следует принимать во внимание, что максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается в течение 4–8 нед после начала лечения.

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Рекомендованная доза препарата Телсартан® — 80 мг/сут (1 табл.). В начальный период лечения может потребоваться дополнительная коррекция АД.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Существует ограниченный опыт применения телмисартана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Таким пациентам требуется низкая начальная доза 20 мг. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени суточная доза препарата Телсартан® не должна превышать 40 мг. Применение при тяжелых нарушениях функции печени противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пожилой возраст. Режим дозирования не требует изменений.

Случаи передозировки не выявлены.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: симптоматическая терапия; гемодиализ неэффективен.

Нарушение функции печени

Телмисартан не следует назначать пациентам с холестазом, обструкцией желчевыводящих путей или тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), т.к. телмисартан выводится преимущественно с желчью. У таких пациентов ожидается снижение экскреция препарата. Телмисартан следует применять с осторожностью у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью).

Вазоренальная артериальная гипертензия

При применении препаратов, влияющих на РААС у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной функционирующей почки повышен риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек

При применении телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется контролировать сывороточное содержание калия и концентрацию креатинина. Опыт применения после недавно перенесенной трансплантации почек не описан.

Гиповолемия

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией вследствие интенсивной диуретической терапии, ограничения потребления соли, диареи или рвоты может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы телмисартана. Перед началом терапии следует скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.

Двойная блокада РААС

Одновременное назначение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), поэтому применение комбинации указанных препаратов расценивается как двойная блокада РААС и не рекомендуется для назначения пациентам. При абсолютной необходимости терапия с применением двойной блокады РААС должна проводиться под строгим врачебным контролем и тщательным мониторингом функции почек, электролитов и АД.

Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие состояния, сопровождающиеся активацией РААС

У пациентов, тонус сосудов и функция почек которых определяется активностью РААС (пациенты с ХСН или заболеваниями почек, включая стеноз двух почечных артерий или стеноз артерии единственной почки), применение ЛС, влияющих на РААС, может сопровождаться развитием артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии и в редких случаях — острой почечной недостаточности.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к гипотензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому у таких пациентов применение телмисартана не рекомендуется.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП)

Телмисартан необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапана или с ГОКМП.

Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

При применении телмисартана у таких пациентов возможно развитие гипогликемии. Рекомендовано регулярно контролировать концентрацию глюкозы крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических средств.

Гиперкалиемия

Применение влияющих на РААС препаратов может вызвать гиперкалиемию. Перед одновременным применением таких препаратов следует оценить соотношение польза/риск.

Факторы риска развития гиперкалиемии:

- почечная недостаточность, возраст более 70 лет, сахарный диабет;

- одновременное применение препаратов, влияющих на РААС (ингибиторов АПФ, АРА II) и/или калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, НПВП (в т.ч. ЦОГ-2 селективные), гепарина, иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин или такролимус), а также триметоприма;

- сопутствующие состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, внезапное прогрессирование заболевания почек (инфекционные заболевания), состояния, сопровождающиеся некрозом тканей (острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам группы риска необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови.

Этнические особенности

Ингибиторы АПФ и АРА II (в т.ч. телмисартан) могут оказывать менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы. Возможно это связано со снижением уровня ренина при артериальной гипертензии у таких пациентов по сравнению с представителями других рас.

Прочее

Как и при лечении любыми гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или ишемической кардиомиопатией может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Специальных клинических исследований по оценке влияния препарата на способность управлять автомобилем и механизмами не проводилось. Однако при управлении автотранспортом и занятиях опасными видами деятельности следует принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

По рецепту.