Самыми распространенными нежелательными явлениями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, рвота, повышение активности АСТ/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия, диарея.
Летальный исход в результате нежелательных явлений зафиксирован у 1,9% пациентов при монотерапии и у 0,9% пациентов при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с развитием сепсиса), поражение печени, почечную или мультиорганную недостаточность и рабдомиолиз.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис® и наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень частую (≥1/10), частую (от <1/10 до ≥1/100) и нечастую (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).
Изменения лабораторных показателей: очень часто — увеличение активности сывороточной КФК (3–4-й степени — 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто — уменьшение массы тела.
Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23–26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения.
Нейтропения — наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась соответственно в 19 и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией.
Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени отмечалась в 3 и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение развивалось у <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована в 3 и 1% циклов соответственно.
Со стороны ЖКТ: очень часто — рвота (3–4-й степени — 6,5%), тошнота (3–4-й степени — 6%), запор (3–4-й степени — <1%); часто — диарея (3–4-й степени — <1%), стоматит (3–4-й степени — <1%), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — гипербилирубинемия (3-й степени — 1%), повышение активности АЛТ (3-й степени — 38%, 4-й степени — 3%), АСТ (3-й степени — 44%, 4-й степени — 7%), ЩФ, ГГТ.
Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно в 12 и 20% циклов, а 4-й степени — в 1 и 2% циклов соответственно. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14–15-му дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.
Со стороны периферической и центральной нервной системы: очень часто — головная боль; часто — периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.
Со стороны ССС: часто — снижение АД, приливы крови к лицу.
Со стороны органов дыхания: часто — одышка (3–4-й степени — 2%), кашель. Одышку 3–4-й степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, боль в пояснице.
Метаболические нарушения: очень часто — анорексия (3–4-й степени — <1%); часто — обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.
Прочие: очень часто — слабость (3–4-й степени — 9%), повышенная утомляемость (3–4-й степени — 1%); часто — присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата.
Данные постмаркетингового наблюдения
Зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.
Печеночная недостаточность. Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые вероятно способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4 или отсутствие профилактики дексаметазоном.
Рабдомиолиз. При комбинированной терапии препаратом Йонделис® и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.
Аллергические реакции. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии препаратом Йонделис®, так и при комбинированной терапии.
Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей. Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.
Септический шок. В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис®.
