Лечение препаратом Зарсио должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Цитотоксическая химиотерапия
Рост злокачественных клеток. В связи с тем, что Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, рекомендуется учитывать следующую информацию:
- безопасность и эффективность применения препарата Зарсио у больных с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при указанных заболеваниях применение препарата Зарсио не показано. Особое внимание необходимо при проведении дифференциального диагноза между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом;
- поскольку данные о безопасности и эффективности препарата Зарсио для больных с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат Зарсио следует назначать с осторожностью.
- безопасность и эффективность препарата Зарсио, впервые назначенного больным с ОМЛ в возрасте до 55 лет без патогенетических аномалий [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.
Лейкоцитоз. Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100·109/л менее чем у 5% больных, получавших суточную дозу препарата Зарсио более 0,3 млн ЕД/кг (0,0003 мг/кг). Нет сведений о каких-либо побочных эффектах, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50·109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить препарат. Если препарат Зарсио применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70·109/л.
Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на ССС, органы дыхания, нервную систему и кожу (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).
Монотерапия препаратом Зарсио не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.
При применении препарата Зарсио для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Другие меры предосторожности. Эффективность препарата Зарсио у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена. Препарат Зарсио повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со снижением числа клеток-предшественников (например в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже.
Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у больных, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Мобилизация ПСКК
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами. У больных, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио для мобилизации ПСКК может не происходить увеличения числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (>2·106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.
Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК.
Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения больного. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использование клеток-предшественников.
Оценка количества ПСКК. При оценке числа ПСКК, мобилизованных у больных на фоне применения препарата Зарсио, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.
Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество(>2·106 CD34+ клеток/кг) приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК. Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.
Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100·109/л) после назначения Зарсио и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50·109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100·109/л; как правило, при количестве нейтрофилов до 75·109/л аферез не рекомендуется.
Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.
Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио, если количество лейкоцитов увеличивается >70·109/л.
У доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.
У здоровых доноров, применявших Г-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений неизвестна.
Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Зарсио в отдаленный период.
Имеются сведения о частых, в основном бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень редких случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или больных при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.
В постмаркетинговый период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость назначения соответствующего лечения.
Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной препаратом Зарсио
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической РТПХ при сравнении с трансплантацией костного мозга.
ТХН
Число клеток крови. Необходимо строго контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии препаратом. Если у больного выявлена тромбоцитопения и число тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио или уменьшении его дозы.
Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.
Развитие острого лейкоза или МДС. Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.
Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) больных с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении больных с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз — наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией филграстимом не определена. Примерно у 12% больных с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7-й паре хромосом. Если у больного с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения терапии препаратом Зарсио; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Зарсио развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у больных с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие меры предосторожности. Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением препаратом Зарсио. Во время клинических исследований у 31% больных при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата Зарсио замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% больных может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
У небольшого числа больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализ мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
ВИЧ-инфекция
Число клеток крови. Необходимо строго контролировать АЧН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио. У некоторых больных может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио. В течение первых 2–3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Зарсио в дозе 30 млн ЕД/день (0,3 мг/день) у больного во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Зарсио.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов. Монотерапия препаратом Зарсио не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с терапией Зарсио риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований. Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Зарсио для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Другие меры предосторожности. Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Больные, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В случае выявления РДСВ применение препарата Зарсио прекращают и назначают соответствующее лечение.
Больным с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 мес) применении препарата Зарсио рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
У больных с серповидно-клеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Больным с серповидно-клеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать препарат Зарсио.
При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.
Рекомендации перед применением
Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого в предварительно заполненном шприце. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц. Препарат не содержит консервантов. Во избежание микробной контаминации, следует учитывать, что препарат Зарсио в предварительно заполненном шприце предназначен только для однократного использования.
Рекомендации по разведению препарата
Препарат Зарсио можно вводить в разведенном виде в 5% (50 мг/мл) растворе декстрозы. Разведение препарата осуществляют непосредственно перед введением, однако разведение его до концентрации менее 0,2 млн ЕД/мл (0,002 мг/мл) не рекомендуется. При разведении в концентрации 1,5 млн ЕД/мл (0,015 мг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы препарата Зарсио 30 млн ЕД (0,3 мг), необходимо дополнительное добавление раствора альбумина в объеме 200 мг/мл (20% раствор).
При разведении в растворе декстрозы препарат не поглощается стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения.
Запрещается использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата Зарсио!
Однократно в течение срока годности препарат можно хранить при температуре не выше 25 °C в течение 72 ч.
После разведения использовать в течение 24 ч.
Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Не отмечено случаев неблагоприятного влияния препарата Зарсио на скорость психомоторных реакций; не установлено влияние препарата на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами.
