Алексан

Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК в клетке. В результате фосфорилирования в  Ара-ЦТФ, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу, препарат приобретает антилейкемическую активность. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК и РНК.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенная концентрация дезокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

После в/в введения под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях быстро и почти полностью превращается в неактивный метаболит арабинозилурацил (Ара-У). Т1/2 в начальной фазе составляет 10 мин, в конечной — примерно 1–3 ч. Поскольку активность дезаминазы в ЦНС минимальна, выведение цитарабина из спинно-мозговой жидкости происходит медленно, при этом Т1/2 составляет 2–11 ч. При непрерывных в/в инфузиях цитарабина в обычных дозах (100–200 мг/м2) достигаются концентрации, равные 0,04–0,6 мкмоль/л. При п/к введении Tmax в плазме — 20–60 мин, затем  происходит двухфазное снижение концентрации. Незначительная часть цитарабина подвергается внутриклеточному фосфорилированию под действием киназ, в результате чего образуется активный метаболит арабинозилцитидинтрифосфат (Ара-ЦТФ). Связь с белками плазмы — 15%.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинно-мозговой жидкости достигается уровень, равный 10–40% концентрации в плазме. После введения обычных или высоких доз только 4–10% от их количества выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 ч 71–96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

гиперчувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;

беременность;

период грудного вскармливания.

С осторожностью:

печеночная и/или почечная недостаточность (в связи с повышением риска развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии);

угнетение кроветворения, вызванное лекарственными препаратами;

инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками;

острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса);

заболевания с повышенным риском развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Противопоказано.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз,

ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение

достигается к 7–9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12 день. При повторном и более

глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается на 15–24 день. В последующие 10 дней

наблюдается быстрый его подъем. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум отмечается

между 12–15 днем. В последующие 10 дней отмечается быстрое восстановление до исходного уровня. Степень

тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея,

воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (полости рта, прямой кишки, реже — пищевода).

Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При применении высоких доз (2–3

 г/м2) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита,

некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При

высокодозной терапии — нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис и абсцесс печени. В

отдельных случаях при комбинации высоких доз цитарабина с другими препаратами — тромбоз печеночных вен

(синдром Бадда-Киари), панкреатит.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль,

головокружение. Нарушения со стороны ЦНС отмечаются в основном при проведении высокодозной терапии. При этом

преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия,

спутанность сознания), включая изменения личности, сонливость, кому, которые обычно носят обратимый характер.

Сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего

паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головокружение и

лихорадка. Эти жалобы также могут быть обусловлены люмбальной пункцией. Возможна также кумулятивная

нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введением доз. После интратекального введения цитарабина

также описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны опорно-двигательной системы: при применении в высоких дозах 

— миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан также случай рабдомиолиза.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное

слезотечение), кератит. При высокодозной терапии возможны обратимые язвенный кератит и геморрагический

конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: транзиторная аритмия,

кардиомиопатия (в т.ч. фатальная, при использовании высоких доз цитарабина в комбинации с циклофосфамидом),

перикардит, боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (средние дозы — 1

 г/м2), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии

с возможным смертельным исходом (высокие дозы цитарабина).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, задержка мочи,

гиперурикемия или уратная нефропатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь (пятнисто-папулезная и уртикарная),

появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция. Имеются редкие сообщения о тяжелой кожной сыпи,

приводящей к десквамации.

Местные реакции: воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные

инфекции (включая вызванные сапрофитными микроорганизмами) любой локализации, в т.ч. сепсис, обычно легкой или

средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением

иммунитета).

Цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в

области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание. Эти симптомы обычно появляются через

6–12 ч после введения препарата. Установлено, что глюкокортикоиды эффективны для лечения или профилактики

развития данного синдрома.

Прочие: лихорадка, тромбофлебит, аллергические реакции (в т.ч. анафилаксия,

крапивница, отек), отдельные случаи развития синдрома неадекватной выработки АДГ.

Не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими препаратами: фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов.

При назначении полихимиотерапии с включением цитарабина было отмечено обратимое уменьшение равновесной плазменной концентрации дигоксина (за счет снижения всасывания в результате токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшение почечной экскреции гликозида. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении возможно снижение эффективности фторцитозина.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Убитые вирусные вакцины: вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

Живые вирусные вакцины: вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

В/в струйно или капельно, п/к/, в/м (обычно применяется только для поддержания ремиссии), интратекально. При использовании разных режимов химиотерапии варьируют схемы и методы применения. Перед назначением препарата рекомендуется обратиться к специальной литературе. Средняя суточная доза — 100–200  мг/м2. Больным пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения — 50–70 мг/м2.

Индукция ремиссии при острых лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — по 100  мг/м2/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 в/в каждые 12 ч 7 дней. Всего — 4–7 лечебных курсов. Интервал между курсами — не менее 14 дней.

Высокодозная терапия: при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов проводится с использованием цитарабина в дозе 2–3 г/м2 в виде в/в инфузии продолжительностью 1–3 ч, с 12-часовым интервалом в течение 2–6 дней, в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Интратекальная терапия: при остром лейкозе доза цитарабина составляет 5–75 мг/м2. Частота введения — от 1 раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин назначают по 30 мг/м2 каждые 4 дня до нормализации показателей, за чем следует еще одно дополнительное введение. Дозировка и интервалы между введением препарата зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности, если применяются обычные дозировки, снижать дозу препарата необходимости нет. Если проводится терапия высокими дозами, при их выборе следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Приготовление раствора для инфузий: Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы. Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для перфузии Алексан может применяться в неразбавленном виде.

Для интратекального, люмбального и интравентрикулярного введения можно использовать оригинальный раствор. Рекомендуется сначала произвести отбор 5–8 мл спинно-мозговой жидкости, смешать ее с раствором для инъекции в шприце, а затем полученный раствор медленно ввести обратно. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

Симптомы: при хронической передозировке возможны массивные кровотечения вследствие тяжелой супрессии костного мозга, развитие опасных для жизни инфекций, проявление нейротоксичности.

Лечение: поскольку эффективных антидотов нет, проводят вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, произошедшей во время интратекального введения, следует произвести повторную люмбальную пункцию для обеспечения быстрого дренажа спинно-мозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, но информация о эффективности последнего при передозировке цитарабина отсутствует.

При работе с препаратом и его использовании следует соблюдать рекомендации,

разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Индукционная и консолидирующая терапия с назначением препарата при острых

лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при

обеспечении тщательного наблюдения. Необходимо регулярно контролировать картину периферической крови

(при индукционной терапии ежедневно), функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой

кислоты в сыворотке. При снижении тромбоцитов ниже 50000 или полиморфно-ядерных гранулоцитов ниже

1000/мм3, следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов

в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня

через 12–24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков

восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

При проведении высокодозной и интратекальной терапии нельзя использовать

растворы, содержащие бензиловый спирт.

Терапия высокими дозами должна сопровождаться постоянным контролем

функции ЦНС и легких.

При проведении высокодозной терапии у пациентов с нарушенными функциями

печени или почек может возрастать вероятность проявления токсичности со стороны ЦНС. Пациентам с

нарушением указанных функций препарат следует применять с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.



Больные, получающие высокие дозы Алексана, должны наблюдаться по поводу

возможности развития нейропатии, поскольку для предотвращения необратимых неврологических нарушений,

может потребоваться изменение доз и режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на

ЦНС следует произвести специальную оценку рисков; такие же действия необходимы и при появлении первых

симптомов аллергии.

Как и другие противоопухолевые препараты, Алексан может приводить к развитию

гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику

гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами

(например при неходжкинских лимфомах).

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия Алексаном, должна

проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача,

проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией

зависит от вида иммунодепрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 мес до 1 года.



Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками,

особенно необходимо беречь глаза.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после него следует

применять надежные методы контрацепции.

Данные о влиянии терапии Алексаном на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, поскольку во время проведения терапии Алексаном могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автомобилем и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, Алексан не следует вводить непосредственно до и во время его проведения (цитарабин выводится из организма при гемодиализе).