Азарга

Механизм действия. Препарат АЗАРГА содержит два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат, которые снижают повышенное ВГД, за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения ВГД.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол — неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямое депрессивное влияние на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показал, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Абсорбция. При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. Cmax бринзоламида в эритроцитах около 18,4 μМ. В равновесном состоянии после применения препарата АЗАРГА средняя Cmax тимолола в плазме и AUC0–12 ч тимолола составляла (0,824±0,453) нг/мл и (4,71±4,29) нг·ч/мл соответственно, а средняя Cmax тимолола была достигнута при (0,79±0,45) ч.

Распределение. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и в меньшей степени с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.

Метаболизм. Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит — N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает главным образом изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6.

Выведение. Бринзоламид выводится в основном с мочой и калом в сравнительных количествах 32 и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются в основном бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила). Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть — в виде метаболитов. T1/2 тимолола составляет 4,8 ч после местного применения препарата АЗАРГА.

Снижение повышенного внутриглазного давления у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления при таких заболеваниях и состояниях, как:

открытоугольная глаукома;

внутриглазная гипертензия.

индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонамидам или другим β-адреноблокаторам;

реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких тяжелого течения;

синусовая брадикардия, синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II–III степени, выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок;

аллергический ринит тяжелого течения;

гиперхлоремический ацидоз;

тяжелая почечная недостаточность;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст до 18 лет.

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были затуманивание зрения, раздражение глаз, боль в глазу, которые встречались примерно у 2–7% пациентов.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований препарата АЗАРГА и его индивидуальных компонентов — бринзоламида и тимолола. Нежелательные реакции перечислены с использованием следующих обозначений частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — назофарингит1, фарингит1, синусит1, ринит1.

Cо стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — уменьшение количества эритроцитов1, повышение содержания хлоридов в крови1.

Cо стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия3, системная красная волчанка3, системные аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек3, местная и генерализованная сыпь3, гиперчувствительность2, крапивница3, зуд3.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гипогликемия3, снижение аппетита1.

Нарушения психики: нечасто — бессонница2; частота неизвестна — депрессия2, потеря памяти3, апатия1, депрессивное настроение1, снижение либидо1, ночные кошмары1, 3, нервозность1.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия2; частота неизвестна — церебральная ишемия3, цереброваскулярное нарушение1, обморок3, усиление признаков и симптомов миастении gravis2, сонливость1, моторные дисфункции1, амнезия1, ухудшение памяти1, парестезии1, 3, тремор1, гипестезия1, агевзия1, головокружение2, 3, головная боль2.

Со стороны органа зрения: часто — затуманивание зрения2, боль в глазу2, раздражение глаз2; нечасто: — эрозия роговицы2, точечный кератит2, выпот в переднюю камеру глаза2, фотофобия2, синдром сухого глаза2, выделения из глаза2, зуд в глазу1, 2, ощущение инородного тела в глазу2, гиперемия глаза2, гиперемия склеры2, повышенное слезотечение2, гиперемия конъюнктивы2, эритема век2; частота неизвестна — увеличение эскавации диска зрительного нерва1, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции3, кератит1, 3, кератопатия1, дефект эпителия роговицы1, нарушение эпителия роговицы1, повышение ВГД1, отложения в глазу1, окрашивание роговицы1, отек роговицы1, снижение чувствительности роговицы3, конъюнктивит1, воспаление мейбомиевых желез1, диплопия1, 3, снижение контрастности зрения1, фотопсия1, снижение остроты зрения1, 3, нарушение зрения2, птеригиум1, ощущение дискомфорта в глазу1, сухой кератоконъюнктивит1, гипестезия глаза1, пигментация склеры1, субконъюнктивальная киста1, расстройство зрения1, припухлость глаз1, аллергические реакции глаза1, мадароз1, изменение век1, отек век2, птоз3, блефарит1, астенопия1, образование корок на краях век1, повышенное слезотечение1.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — вертиго1, звон в ушах1.

Со стороны сердца: частота неизвестна — остановка сердца3, сердечная недостаточность3, ХСН3, AV-блокада3, кардио-респираторный дистресс-синдром1, стенокардия1, брадикардия1, 3, вариабельность ЧСС1, аритмия1, 3, ощущение сердцебиения1, 3, тахикардия1, увеличение ЧСС1, боль в груди3, отек3.

Со стороны сосудов: нечасто — снижение АД2; частота неизвестна — гипотензия3, гипертензия1, повышение АД2, феномен Рейно3, холодные кисти и стопы3.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель2; частота неизвестна — бронхоспазм3 (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка2, астма1, носовое кровотечение2, гиперреактивность бронхов1, раздражение гортани1, заложенность носа1, заложенность верхних дыхательных путей1, синдром постназального затека1, чихание1, ощущение сухости носа1, фаринголарингеальная боль1, ринорея1.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — рвота1, 3, боль в верхней части брюшной полости1, 2, боль в животе3, диарея1, 2, сухость во рту2, тошнота1, 2, эзофагит1, диспепсия1, 3, ощущение дискомфорта в брюшной полости1, ощущение дискомфорта в желудке1, усиление перистальтики1, желудочно-кишечное расстройство1, гипестезия и парестезия полости рта1, метеоризм1.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение показателей функции печени1.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — крапивница1, макулопапулезная сыпь1, 3, генерализованный зуд1, уплотнение кожи1, дерматит1, алопеция2, псориазоформная сыпь или обострение псориаза3, сыпь2, эритема1, 2.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия2, мышечные спазмы1, артралгия1, боль в спине1, боль в конечностях1.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — боль в области почек1, поллакиурия1.

Со стороны половых органов и молочных желез: частота неизвестна — эректильная дисфункция1, сексуальная дисфункция3, снижение либидо3.

Общие расстройства: частота неизвестна — боль в груди2, боль1, утомляемость1, 2, астения1, 3, недомогание1, ощущение дискомфорта в груди1, аномальные ощущения1, ощущение тревожности1, раздражительность1, периферический отек1, 3.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — увеличение содержания калия в крови2, увеличение содержания ЛДГ в крови2.

Описание отдельных нежелательных реакций

Дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после инстилляции) — часто сообщаемая системная нежелательная реакция, связанная с применением препарата АЗАРГА во время клинических испытаний. Вероятно, это связано с бринзоламидом и вызвано проникновением капель глазных в носоглотку через слезный канал. Окклюзия слезных каналов или осторожное закрывание век после инстилляции может помочь уменьшить этот эффект (см. «Способ применения и дозы»).

Препарат АЗАРГА содержит бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы и обладает системной абсорбцией. Эффекты, возникающие со стороны ЖКТ, нервной системы, крови и лимфатической системы, почек и мочевыводящих путей, обмена веществ и питания в основном связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. Аналогичные нежелательные реакции, характерные для пероральных форм ингибиторов карбоангидразы, могут наблюдаться и при их местном применении.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток, что может вызвать нежелательные реакции, подобные тем, которые возникают при системном введении β-адреноблокаторов. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, встречающиеся при применении прочих β-адреноблокаторов в форме глазных капель.

Дополнительные нежелательные реакции, связанные с использованием индивидуальных активных компонентов, которые возможны при применении препарата АЗАРГА, описаны выше. Частота системных нежелательных реакций при местном применении ниже, чем при системном введении. Информацию о снижении системной абсорбции см. в разделе «Способ применения и дозы».

1Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.

2Побочные реакции, наблюдаемые при приеме препарата АЗАРГА.

3Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии тимололом.

Препарат АЗАРГА содержит бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, который при местном применении может абсорбироваться системно. Описаны случаи нарушения кислотно-щелочного равновесия в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих препарат АЗАРГА.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, т.к. существует вероятность усиления системных побочных реакций. За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, т.к. он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Усиление системного действия β-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении β-адреноблокаторов для местного применения с БКК для приема внутрь, гуанетидином, β-адреноблокаторами для приема внутрь, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки и парасимпатомиметиками.

β-адреноблокаторы могут уменьшать ответную реакцию на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с атопией или анафилаксией в анамнезе (см. «Особые указания»).

В некоторых случаях в результате одновременного применения β-адреноблокаторов для местного применения и адреналина (эпинефрин) может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на ВГД, или известные эффекты системных β-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный β-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

В случае применения с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

Местно. По 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.

Флакон перед использованием встряхивать.

После применения препарата для уменьшения риска развития системных побочных реакций рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1–2 мин после инстилляции препарата — это снижает системную абсорбцию препарата.

Если доза была пропущена, то лечение следует продолжить со следующей дозы по расписанию. Доза не должна превышать 1 капли в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.

В случае замены какого-либо антиглаукомного препарата на препарат АЗАРГА следует начать применение препарата АЗАРГА на следующий день после отмены предыдущего препарата.

Не следует прикасаться кончиком флакон-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона-капельницы и его содержимого. Флакон необходимо закрывать после каждого использования.

Могут наблюдаться симптомы передозировки β-адреноблокаторов при случайном приеме препарата внутрь: брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.

В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны ЦНС. Необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности содержанием калия) и pH крови. Гемодиализ неэффективен.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Системные эффекты

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны ССС и дыхательной системы, а также другие нежелательные реакции, как и системные β-адреноблокаторы.

Реакции гиперчувствительности, характерные для всех производных сульфонамидов, могут развиться при применении препарата АЗАРГА вследствие системной абсорбции. В случае появления серьезных нежелательных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить применение препарата.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и гипотензией терапия β-адреноблокаторами должна быть критически оценена и рассмотрена возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболеваний и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Нарушения со стороны сосудов

С осторожностью следует назначать пациентам с выраженным нарушением/расстройством периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно тяжелой формы).

Гипертиреоз

β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Мышечная слабость

Сообщалось о том, что β-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (в т.ч. диплопия, птоз и общая слабость).

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой после приема β-адреноблокаторов для местного применения.

Гипогликемия/диабет

β-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам, страдающим лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Нарушение кислотно-основного равновесия

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Концентрация внимания

Ингибиторы карбоангидразы, применяемые перорально, могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и (или) физической координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Анафилактические реакции

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие β-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении ЛС, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (в т.ч. тимолол, ацетазоламид) после фильтрующих операций.

Хирургическая анестезия

Действие β-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие β-агонистов, в т.ч. адреналина. Анестезиолог должен быть проинформирован о приеме пациентом тимолола.

Сопутствующая терапия

При применении препарата АЗАРГА пациентами, которые принимают системные α, β-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов β-адреноблокаторов, так и в отношении снижения ВГД. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух β-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется. Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих пероральные ингибиторы карбоангидразы и препарат АЗАРГА. Одновременное назначение препарата АЗАРГА и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Эффекты со стороны органа зрения

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно у пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, носящих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за состоянием роговицы при применении бринзоламида, т.к. ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Бензалкония хлорид

Бензалкония хлорид, входящий в состав препарата АЗАРГА, может вызывать раздражение глаз, а также изменять цвет мягких контактных линз. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами.

Перед применением препарата контактные линзы следует снять и установить обратно не ранее чем через 15 мин после применения препарата.

Препарат АЗАРГА содержит бензалкония хлорид, который может вызывать точечную кератопатию и (или) токсическую язвенную кератопатию. При длительном применении препарата следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Нарушение функции печени

Следует применять препарат АЗАРГА с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами. Препарат АЗАРГА оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами. Если у пациента после применения препарата возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции до их восстановления. Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или координации движений.

По рецепту.