Козаар

Механизм действия

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Также ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан — высокоэффективный при приеме внутрь антагонист рецепторов ангиотензина II (тип -AT1). Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174), как in vitro так и in vivo, блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции ССС. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина, или развитие отеков (лозартан — 1,7%; плацебо — 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Фармакодинамика

Лозартан подавляет повышение сАД и дАД, наблюдающееся при введении ангиотензина II. В момент Cmax лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект подавляется приблизительно на 85%; а через 24 ч после однократного и многократного приемов — на 26–39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Увеличение АРП сопровождается увеличением концентрации ангиотензина II в плазме. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2–3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Cmax лозартана; у некоторых пациентов наблюдалось еще бóльшее увеличение концентрации, особенно при небольшой длительности лечения (2 нед). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 нед терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 сут до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Напротив, ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность ответных реакций на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками. У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (≥2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 нед в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг/сут в течение 4 нед, не было выявлено влияние терапии на почечный и системный уровень ПГ.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимые изменения концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияние на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В клиническое исследование HEAAL по оценке влияния высокой и низкой дозы АРА II (лозартана) на результат лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были включены пациенты (n=3834) с ХСН (II–IV функционального класса по классификации NYHA), которые были толерантны к терапии ингибиторами АПФ. Пациенты наблюдались в течение 4 лет (медиана длительности наблюдения составила 4,7 года) с целью сравнить влияние лозартана в дозе 50 мг/сут с дозой 150 мг/сут на снижение всех причин смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Данное исследование показало, что лозартан в дозе 150 мг/сут значительно снижал риск смертности от всех причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой 50 мг/сут (отношение рисков (ОР) 0,899; р=0,027).

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, <0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия сыворотки крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функционального класса по классификации NYHA), и большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды (дигиталис), сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

Всасывание. При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и через 3–4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимое влияние на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Примерно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С-лозартан) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, включенных в анализ данных.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь 14С-лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения 14С-лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% — в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Пол. Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушенной функцией печени. При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушенной функцией почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с Cl креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся процедурой гемодиализа.

повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата;

одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»);

тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения);

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стенозы; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия; сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью; тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA); сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе. Пациентам со сниженным ОЦК (например получающим лечение большими дозами диуретиков) — может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Применение во II и III триместрах беременности препаратов, воздействующих непосредственно на РААС, может стать причиной серьезных повреждений и даже гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат Козаар должен быть сразу отменен и, если необходимо, назначена альтернативная антигипертензивная терапия.

Терапию препаратом Козаар нельзя начинать во время беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности.

Хотя нет опыта применения препарата Козаар у беременных женщин, доклинические исследования на животных показали, что прием препарата Козаар приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре, поэтому риск для плода возрастает, если препарат Козаар применяется во II или III триместрах беременности. Применение АРА II во II или III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (снижение функции почек, развитие олигогидрамниона, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если препарат Козаар применялся во II триместре беременности и позже, рекомендуется проведение УЗИ черепа и функции почек.

Новорожденные, чьи матери принимали препарат Козаар во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении выявления артериальной гипотензии.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости приема препарата для матери.

В целом препарат Козаар хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией, нежелательные явления носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов препарата Козаар сравнима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях препарата у пациентов с артериальной гипертензией единственной нежелательной реакцией, связанной с лечением и наблюдаемой чаще, чем при приеме плацебо, было головокружение, регистрируемое в группах лечения препаратом Козаар с частотой ≥1%. Кроме этого, у ≤1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко (≥0,01% и <0,1% случаев) сообщалось о возникновении кожной сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.

В ходе этих исследований у ≥1% пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления на фоне приема препарата Козаар (n=2085) или плацебо (n=535), вне зависимости от их связи с лечением.

Общие: боль в области желудка — 1,7% (плацебо — 1,7%); слабость и повышенная утомляемость — 3,8% (плацебо — 3,9%); боль в груди — 1,1% (плацебо — 2,6%); периферические отеки — 1,7% (плацебо — 1,9%).

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения — 1% (плацебо — 0,4%); тахикардия — 1% (плацебо — 1,7%).

Со стороны пищеварительного тракта: диарея — 1,9% (плацебо — 1,9%); диспепсия — 1,1% (плацебо — 1,5%); тошнота — 1,8% (плацебо — 2,8%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине — 1,6% (плацебо — 1,1%); мышечные спазмы — 1% (плацебо — 1,1%).

Со стороны ЦНС: головокружение — 4,1% (плацебо — 2,4%); головная боль — 14,1% (плацебо — 17,2%); бессонница — 1,1% (плацебо — 0,7%).

Со стороны органов дыхания: кашель — 3,1% (плацебо — 2,6%); отек слизистой носа — 1,3% (плацебо — 1,1%); фарингит — 1,5% (плацебо — 2,6%); синусит — 1% (плацебо — 1,3%); инфекции верхних дыхательных путей — 6,5% (плацебо — 5,6%).

Контролируемые клинические исследования показали, что препарат Козаар в основном хорошо переносится пациентами с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом препарата, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость.

Контролируемые клинические исследования показали, что препарат Козаар в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом препарата, были головокружение, астения/слабость, выраженное снижение АД и гиперкалиемия.

Контролируемые клинические исследования показали, что препарат, Козаар в основном хорошо переносится пациентами с ХСН. Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были характерными для данной группы пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом препарата, были головокружение и выраженное снижение АД.

В клиническом исследовании HEAAL (см. «Фармакодинамика») следующие клинически значимые нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, наблюдались более часто в группе пациентов, принимавших препарат Козаар в дозе 150 мг, по сравнению с группой пациентов, принимавших препарат Козаар в дозе 50 мг: гиперкалиемия, острое нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, выраженное снижение АД и увеличение концентрации креатинина, мочевины и содержания калия в крови. Данные нежелательные реакции не приводили к значительно более частым отменам терапии у пациентов, принимавших препарат Козаар в дозе 150 мг.

Следующие нежелательные реакции были отмечены в клинической практике в пострегистрационном периоде.

Реакции повышенной чувствительности: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдали анафилактические реакции, ангионевротический отек с вовлечением гортани и глотки, вызывающие обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе имелись указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны пищеварительного тракта: гепатит (редко), нарушение функции печени, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ощущение общего дискомфорта.

Со стороны системы крови: анемия, тромбоцитопения (редко).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия.

Со стороны ЦНС: мигрень, дисгевзия.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны кожных покровов: крапивница, кожный зуд, покраснение кожи, фотосенсибилизация.

Лабораторные показатели

При проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. У 1,5 % больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5,5 мэкв/л).

В исследовании у больных сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9,9% пациентов, получавших Козаар, и у 3,4% пациентов, получавших плацебо (см. «Особые указания», Нарушение электролитного баланса). Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных препаратов не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом и эритромицином.

Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных препаратов, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено.

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.

Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других ЛС, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других ЛС, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП, в тт.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Поэтому антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении c НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы. Поэтому одновременное применение данных препаратов должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Козаар и другие ЛС, влияющие на РААС. Препарат Козаар не должен применяться одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения препарата Козаар и алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин).

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Препарат Козаар можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами. Для обеспечения необходимого режима дозирования возможен прием препарата Козаар в дозе 50 мг.

Артериальная гипертензия. Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг препарата Козаар 1 раз в сутки.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–6 нед от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения бóльшего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы — 100 мг препарата Козаар 1 раз в сутки. У пациентов со сниженным ОЦК (например при приеме больших доз диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки (см. «Особые указания»).

Нет необходимости в подборе начальной дозировки у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать более низкие дозы препарата (см. «Особые указания»).

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Стандартная начальная доза препарата Козаар составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу препарата Козаар до максимальной суточной дозы — 100 мг 1 раз в сутки, с учетом степени снижения АД.

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Стандартная начальная доза препарата Козаар составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу препарата Козаар до максимальной суточной дозы — 100 мг 1 раз в сутки, с учетом степени снижения АД.

Препарат Козаар может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (диуретики, БКК, α- и β-адреноблокаторы, гипотензивные средства центрального действия для приема внутрь), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Хроническая сердечная недостаточность. Начальная доза препарата Козаар для пациентов с ХСН составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12,5, 25, 50, 100 мг/сут, до максимальной дозы — 150 мг 1 раз в сутки), в зависимости от индивидуальной переносимости.

Симптомы: сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки — выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока с помощью гемодиализа.

Реакции гиперчувствительности. Ангионевротический отек (см. «Побочные действия»).

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения препарата Козаар или начинать лечение с более низкой дозы препарата Козаар (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей препарат Козаар, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией (см. «Побочные действия», «Лабораторные показатели»).

Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.

Аортальный или митральный стенозы, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозами, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания. Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность. Как и при применении других ЛС, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острой почечной недостаточности.

Отсутствует достаточный опыт применения препарата Козаар у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями. Поэтому препарат Козаар следует назначать с осторожностью пациентам данных групп.

Первичный гиперальдостеронизм. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, поэтому применение препарата Козаар не рекомендуется у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения препарата Козаар у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у данной группы пациентов (см. Фармакодинамика, Фармакокинетика; Противопоказания; Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек. Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения могут проходить после прекращения лечения.

Некоторые ЛС, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме препарата Козаар. Подобные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии.

Особые группы пациентов

Раса. Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития основного критерия оценки исследования у пациентов с АГ (n=9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (на 13%, p = 0,021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. Более того, пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (т.е. меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (p = 0,03).

На основании наблюдений, по-видимому, можно сделать вывод, что ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина менее эффективно снижают АД у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Данный эффект, возможно, обусловлен высокой распространенностью пациентов со сниженной концентрацией ренина в плазме крови в популяции пациентов негроидной расы с АГ.

Дети и подростки. Эффективность и безопасность применения препарата Козаар у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Козаар, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. «Побочные действия»).

По рецепту.