ЭГИТРОМБ

Антиагрегантное средство. Специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4–7 дней постоянного приема в дозе 50–100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7–10 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Клопидогрел быстро всасывается после неоднократного приема по 75 мг в день. Биодоступность — высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 ч не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы — 94–98%. Метаболизируется в печени. Основной метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, Tmax которого после повторных пероральных доз 75 мг равно 1 ч (Cmax — около 3 мг/л).

Выводится почками — 50% и через кишечник с каловыми массами — 46% (в течение 120 ч после введения).

T1/2 основного метаболита после разового и повторного приема — 8 ч.

Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50%.

Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (Cl креатинина — 5–15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (Cl креатинина — 30–60 мл/мин) и здоровыми лицами.

повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата;

тяжелая печеночная недостаточность;

активное кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);

беременность и период лактации (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность; хроническая почечная недостаточность; патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции); одновременный прием АСК, НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), варфарина, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa; низкая активность изофермента СYP2C19 (т.к. у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19).

Из-за отсутствия клинических данных по применению препарата у беременных не следует назначать клопидогрел во время беременности.

Сведений о выделении в грудное молоко у человека нет, поэтому применение препарата в период лактации противопоказано.

Кровотечение — наиболее частая реакция, чаще всего она встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с АСК или клопидогрел с АСК и гепарином (см. «Особые указания»).

Частота побочных эффектов определена следующим образом: часто — >1/100–<1/10; нечасто — >1/1000–<1/100; редко — >1/10000–<1/1000; очень редко — <1/10000. В пределах каждого класса частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, головокружение и парестезия; редко — системное головокружение; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, расстройства вкусовых ощущений.

Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — геморрагический инсульт, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, вздутие кишечника; очень редко — панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны ССС и системы кроветворения: часто — гематома; нечасто — увеличение времени кровотечения и снижение числа тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкопения, нейтропения и эозинофилия; очень редко — васкулит, гипотензия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (1/200000 пациентов, принимающих препарат — см. «Особые указания»), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤30·109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, анемия.

Со стороны кожных покровов: нечасто — аллергические реакции (кожная сыпь), кожный зуд; очень редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.

Со стороны органов дыхания: очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Прочие: очень редко — артралгия, артрит, миалгия, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, повышение температуры, нарушения функциональных проб печени, повышение уровня креатинина крови, гломерулонефрит.

Усиливает антиагрегантный эффект АСК, гепарина, тромболитиков, непрямых антикоагулянтов, НПВП (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2), повышает риск развития кровотечений из ЖКТ, поэтому одновременное применение этих средств требует осторожности.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут иметь риск усиленного кровотечения при травме или хирургическом вмешательстве в случае одновременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, т.к. оно может усилить кровотечение (см. также «Особые указания»).

Не обнаружено клинически значимых ФДВ в случаях одновременного применения клопидогрела с атенололом, нифедипином или сочетанием атенолола с нифедипином. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при одновременном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась при одновременном введении клопидогрела. Антацидные препараты не влияют на всасывание клопидогрела.

Исследование печеночных микросом человека показало, что метаболит клопидогрела, относящийся к карбоновым кислотам, может подавлять активность изофермента CYP2С9. Это может повысить концентрации в плазме крови таких препаратов, как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются при помощи изофермента CYP2С9. Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять совместно с клопидогрелом.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например омепразол). Если ингибиторы протоновой помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует назначать ингибитор протоновой помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и пожилым пациентам Эгитромб® следует принимать по 75 мг 1 раз в день.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких до 35 дней у больных после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес — у больных после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) прием препарата Эгитромб® следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать прием по 75 мг 1 раз в день в сочетании с АСК (в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку более высокие дозы АСК связаны с повышенным риском кровотечения, рекомендуется назначать ее в дозах не выше 100 мг. Данные клинических испытаний свидетельствуют о возможности применения препарата Эгитромб® до 12 мес, а максимальный эффект терапии отмечается к 3-му мес.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Эгитромб® следует принимать по 75 мг 1 раз в день; лечение начать с нагрузочной дозы и сочетать с приемом АСК и тромболитиков или без них. Эффективность терапии более 4 нед не изучалась.

Фибрилляция предсердий. Эгитромб® следует принимать 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с препаратом Эгитромб® надо начинать и затем продолжать прием АСК (75–100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы. Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Особые группы пациентов

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19. Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети. Отсутствует опыт применения препарата у детей.

Пациенты с нарушением функции почек. Опыт применения у пациентов с нарушением функции почек ограничен.

Пациенты с нарушением функции печени. Опыт применения у пациентов с заболеваниями печени средней степени тяжести (у которых могут быть проявления геморрогического диатеза) ограничен.

Симптомы: передозировка клопидогрела может удлинить время кровотечения и привести к осложнениям, связанным с кровотечением.

Лечение: при обнаружении кровотечения следует назначить соответствующее лечение. При необходимости быстрого сокращения удлиненного времени кровотечения переливание тромбоцитов может устранить эффекты клопидогрела. Не обнаружено антидотов фармакологической активности клопидогрела.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском усиленного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, у пациентов, имеющих повреждения, предрасполагающие к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих АСК, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, т.к. оно может усилить кровотечение. В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства, и до приема любого нового препарата.

После приема клопидогрела ТТП обнаруживалась очень редко, иногда после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП — потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, в т.ч. с применением плазмафереза.

Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать при острых (менее 7 дней) ишемических инсультах.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

По рецепту.