Конвулекс

Конвулекс® — противоэпилептическое средство, оказывает также центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия обусловлен преимущественно повышением содержания ГАМК в ЦНС вследствие ингибирования фермента ГАМК-трансферазы. ГАМК снижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга. Кроме того, в механизме действия препарата существенная роль принадлежит воздействию вальпроевой кислоты на рецепторы ГАМКА (активация ГАМКергической передачи), а также влиянию на потенциалзависимые натриевые каналы. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект ГАМК. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Css при в/в введении достигается в течение нескольких минут и может поддерживаться с помощью медленного инфузионного введения. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови колеблется в пределах 50–150 мг/л. Вальпроевая кислота связана с белками плазмы на 90–95% — при концентрации в плазме крови до 50 мг/л и на 80–85% — при концентрации 50–100 мг/л; при уремии, гипопротеинемии и циррозе связывание с белками плазмы снижено. Концентрация в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной, не связанной с белками плазмы фракции вальпроевой кислоты, составляя около 10% от уровня в сыворотке. Вальпроевая кислота проникает через ГПБ и ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1–10% концентрации в плазме крови матери. Вальпроевая кислота подвергается глюкуронированию и окислению в печени, метаболиты и неизмененная вальпроевая кислота (1–3% от дозы) выводятся почками, небольшие количества выводятся с фекалиями и выдыхаемым воздухом. T1/2 вальпроевой кислоты составляет у здоровых испытуемых и при монотерапии от 8 до 20 ч; при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени, участвующими в метаболизме вальпроевой кислоты, T1/2 может составлять 6–8 ч; у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес — может быть значительно более длительным.

повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте и ее солям или компонентам препарата;

печеночная недостаточность;

острый и хронический гепатит;

нарушения функции поджелудочной железы;

порфирия;

геморрагический диатез;

выраженная тромбоцитопения;

комбинация с мефлохином, зверобоем продырявленным, ламотриджином;

нарушения обмена мочевины (в т.ч. в семейном анамнезе);

период лактации.

С осторожностью: дети — при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами; дети и подростки с множественными сопутствующими заболеваниями и при тяжелых формах припадков; нарушения функции почек; больные с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения); врожденные энзимопатии; органические поражения мозга; гипопротеинемия; детский возраст (до 3 лет); беременность (особенно I триместр).

Во время лечения следует предохраняться от беременности. В экспериментах на животных выявлено тератогенное действие вальпроевой кислоты. Частота развития дефектов нервной трубки у детей, рожденных женщинами, принимавшими вальпроаты в I триместре беременности, составляет 1–2%. Целесообразно в связи с этим применение препаратов фолиевой кислоты.

В I триместре беременности не следует начинать лечение препаратом Конвулекс®. Если беременная уже получает препарат, то в связи с риском учащения припадков лечение прерывать не следует. Препарат следует применять в наименьших эффективных дозах, избегая сочетания с другими противосудорожными средствами и, по возможности, регулярно контролируя концентрацию вальпроевой кислоты в плазме.

В целом, препарат Конвулекс® хорошо переносится больными. Побочные эффекты возможны в основном при концентрации вальпроевой кислоты в плазме выше 100 мг/л или при сочетанной терапии.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, гастралгия, снижение или повышение аппетита, диарея, гепатит, запоры, панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 мес лечения, чаще — на 2–12-й нед).

Со стороны ЦНС: тремор, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание мушек перед глазами.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождающиеся удлинением времени кровотечения, петехиальные кровоизлияния, кровоподтеки, гематомы, кровоточивость).

Со стороны обмена веществ: снижение или увеличение массы тела.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительное повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ (дозозависимое).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Прочие: периферические отеки, выпадение волос (как правило, восстанавливается после отмены препарата).

Противопоказанные сочетания

Мефлохин. Риск эпилептических припадков вследствие усиления метаболизма вальпроевой кислоты и снижения ее концентрации в плазме и с другой стороны — противосудорожного эффекта мефлохина.

Зверобой продырявленный. Риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые сочетания

Ламотриджин. Повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Вальпроевая кислота ингибирует микросомальные ферменты печени, обеспечивающие метаболизм ламотриджина, что замедляет его Т1/2 до 70 ч у взрослых и до 45–55 ч у детей и повышает концентрацию в плазме крови. Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Сочетания, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин. Вальпроевая кислота повышает концентрацию активного метаболита карбамазепина в плазме до признаков передозировки. Кроме того, карбамазепин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Эти обстоятельства требуют внимания врача и определения концентраций препаратов в плазме и возможного пересмотра их дозировок.

Фенобарбитал, примидон. Вальпроевая кислота повышает концентрацию фенобарбитала или примидона в плазме до признаков передозировки, чаще у детей. В свою очередь, фенобарбитал или примидон усиливают печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижают ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение в течение первых 2 нед комбинированного применения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации, определение уровня противоэпилептических средств в крови.

Фенитоин. Возможны изменения концентрации фенитоина в плазме, фенитоин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение уровня противоэпилептических средств в крови, изменение дозировок при необходимости.

Клоназепам. Добавление вальпроевой кислоты к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

Этосуксимид. Вальпроевая кислота может как повышать, так и понижать концентрацию этосуксимида в сыворотке крови вследствие изменения его метаболизма. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение уровня противоэпилептических средств в крови, изменение дозировок при необходимости.

Топирамат. Повышается риск развития гипераммониемии и энцефалопатии.

Фелбамат. Повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме на 35–50% с опасностью передозировки. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение уровня вальпроевой кислоты в крови, изменение дозировки вальпроевой кислоты при сочетании с фелбаматом и после его отмены.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, снижающие порог судорожной готовности, уменьшают эффективность препарата. В свою очередь, вальпроевая кислота потенцирует действие данных психотропных препаратов, а также бензодиазепинов.

Циметидин, эритромицин. Подавляют печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и повышают ее концентрацию в плазме.

Зидовудин. Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению его токсичности.

Карбапенемы, монобактамы. Меропенем, панипенем, а также азтреонам и имипенем снижают концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, что может привести к снижению противосудорожного эффекта.

Сочетания, которые следует принимать во внимание

Ацетилсалициловая кислота. Усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие вытеснения ее из связи с белками плазмы. Вальпроевая кислота усиливает эффект ацетилсалициловой кислоты.

Непрямые антикоагулянты. Вальпроевая кислота усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, необходим тщательный контроль протромбинового индекса при совместном назначении с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами.

Нимодипин. Усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его концентрации в плазме из-за подавления его метаболизма вальпроевой кислотой.

Миелотоксичные ЛС. Повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.

Этанол и гепатотоксичные ЛС. Увеличивают вероятность развития поражений печени.

Прочие сочетания

Пероральные контрацептивы. Вальпроевая кислота не вызывает индукцию микросомальных ферментов печени и не снижает эффективность гормональных пероральных противозачаточных средств.

В/в. При в/в медленном введении рекомендованная суточная доза вальпроевой кислоты составляет 5–10 мг/кг. При в/в инфузионном введении рекомендованная доза вальпроевой кислоты составляет 0,5–1 мг/кг/ч.

При переходе с приема внутрь на в/в введение дозы не изменяют, первое в/в введение рекомендуется через 12 ч после последнего приема внутрь. Введение раствора для инъекций следует заменять приемом препарата внутрь, как только состояние больного это позволит. Первый прием внутрь рекомендуется также через 12 ч после последней инъекции.

При необходимости быстрого достижения и поддержания высокой концентрации в плазме рекомендуется следующий подход: в/в введение 15 мг/кг за 5 мин, через 30 мин начать инфузию со скоростью 1 мг/кг/ч при постоянном мониторировании концентрации до достижения уровня в плазме около 75 мкг/мл.

Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 2500 мг.

Средние суточные дозы составляют 20 мг/кг у взрослых и пожилых больных, 25 мг/кг — у подростков, 30 мг/кг — у детей.

В качестве инфузионного раствора для препарата Конвулекс® может использоваться изотонический раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера. Приготовленный раствор для инфузии может быть использован в течение 24 ч, неиспользованный объем раствора уничтожается. Если в/в применяются и другие ЛС, препарат Конвулекс® необходимо вводить по отдельной системе вливания.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома.

Лечение: гемодиализ, форсированный диурез, поддержание дыхания и ССС.

В связи с имеющимися сообщениями о тяжелых и летальных случаях печеночной недостаточности и панкреатита при применении препаратов вальпроевой кислоты необходимо иметь в виду следующее:

- группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, часто связанной с повреждением головного мозга и врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями;

- в большинстве случаев нарушения функции печени развивались в первые 6 мес (обычно между 2 и 12-й нед) лечения, чаще при комбинированном противоэпилептическом лечении;

- случаи панкреатита наблюдались независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с возрастом больного;

- недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода;

- ранняя диагностика (до иктерической стадии) базируется в основном на клиническом наблюдении — выявление ранних симптомов, таких как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающихся рвотой и болями в животе; при этом может отмечаться рецидив эпилептических припадков на фоне неизменной противоэпилептической терапии.

В таких случаях следует немедленно обратиться к врачу для клинического обследования и анализа функции печени.

Во время лечения, в особенности в первые 6 мес, необходимо периодически проверять функцию печени — активность печеночных трансаминаз, уровень протромбина, фибриногена, факторов свертывания, концентрацию билирубина, а также активность амилазы (каждые 3 мес, особенно при комбинации с другими противоэпилептическими средствами) и картину периферической крови, в частности тромбоциты крови.

У пациентов, которые получают другие противоэпилептические средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 нед, после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечение другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 нед.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. число тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптоматики острого живота до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоновых тел), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

Для снижения риска развития диспепсических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Резкое прекращение приема препарата Конвулекс® может привести к учащению эпилептических припадков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По рецепту.