Механизм действия
Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.
Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.
Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.
В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.
В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно увеличивал латентный период на АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.
Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.
Фармакодинамические эффекты
На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2 анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.
Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.
Влияние на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.
Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.
Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.
Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.
Клиническая эффективность и безопасность
Парциальные эпилептические приступы. Эффективность препарата Файкомпа® при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемыми другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов не должен был превышать 25 дней. Во всех трех исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21,06 года. От 85,3 до 89,1% пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.
В первых 2 исследованиях препарат Файкомпа® в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.
Во всех 3 исследованиях после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали подобранные до рандомизированных значений дозы. Во время периода подбора дозы во всех трех исследованиях лечение начиналось с дозы 2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы.
Во всех 3 исследованиях за периодом подбора дозы следовал поддерживающий период, который длился 13 нед и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу препарата Файкомпа®.
Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% — для дозы 4 мг, 35% — для 8 мг и 35% — для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для доз от 4 до 12 мг/сут при однократном приеме.
Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.
Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг/сут препарата Файкомпа® и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг дополнительное повышение эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов не наблюдалось. Повышение эффективности препарата Файкомпа® в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.
Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на 2-й нед после достижения суточной дозы 4 мг.
97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были набраны для участия в открытом продленном исследовании, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.
В этих 3 базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.
Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность препарата Файкомпа® в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие по крайней мере 3 первично генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 нед. Поддерживающий период составлял 13 нед на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 нед. Исследуемый препарат принимался 1 раз в сутки. Доля 50% ответа при первично генерализованных тонико-клонических приступах составила 64,2% в группе перампанела и 39,5% в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76,47% в группе перампанела и 38,38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30,81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.
Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4%) в течение 6 нед были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4–8 мг (73,7% пациентов) либо более 8–12 мг (16,7% пациентов) в течение не менее 1 года.
В исследовании участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.
