Феварин

Избирательно ингибирует обратный захват серотонина нейронами головного мозга и характеризуется минимальным влиянием на норадренергическую передачу. Феварин® обладает невыраженной способностью связываться с альфа- и бета-адренергическими, гистаминергическими, м-холинергическими, дофаминергическими или серотонинергическими рецепторами.

При приеме внутрь полностью всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 3–8 ч, равновесная концентрация — через 10–14 дней. Абсолютная биодоступность составляет 53% после первичного метаболизма в печени. Одновременный прием Феварина® с пищей не влияет на фармакокинетику.

Связывание с белками плазмы крови — примерно 80%. Объем распределения — 25 л/кг.

Метаболизм Феварина® происходит главным образом в печени. Хотя изофермент 2D6 цитохрома P450 является основным в метаболизме флувоксамина, концентрация препарата в плазме крови у лиц со сниженной функцией этого изофермента не намного выше, чем у лиц с нормальным метаболизмом. Средний T1/2 из плазмы крови, составляющий для однократной дозы 13–15 ч, несколько увеличивается при многократном приеме (17–22 ч), а равновесная концентрация в плазме крови, как правило, достигается через 10–14 дней.

Феварин® подвергается биотрансформации в печени (главным образом путем окислительного деметилирования) по меньшей мере до 9 метаболитов, которые выводятся через почки. 2 главных метаболита обладают незначительной фармакологической активностью. Прочие метаболиты, вероятно, фармакологически неактивны. Флувоксамин значительно ингибирует цитохром P450 1A2, умеренно ингибирует цитохромы P450 2C и  P450 3A4, незначительно — цитохром P450 2D6.

Фармакокинетика флувоксамина одинакова у здоровых людей, пожилых и пациентов с почечной недостаточностью. Метаболизм снижен у пациентов с заболеваниями печени.

Установившиеся концентрации флувоксамина в плазме у детей в возрасте 6–11 лет — вдвое выше, чем у подростков (12–17 лет). Концентрации препарата в плазме крови подростков сходны с таковыми у взрослых.

гиперчувствительность к флувоксамина малеату или к одному из наполнителей, входящих в состав препарата;

одновременный прием тизанидина и ингибиторов МАО.

Лечение флувоксамином может быть начато через 2 нед после прекращения приема необратимого ингибитора МАО или на следующий день после приема обратимого ингибитора МАО. Промежуток времени между прекращением приема флувоксамина и началом терапии любым ингибитором МАО должен составлять, как минимум, неделю.

С осторожностью:

печеночная и почечная недостаточность;

судороги в анамнезе, эпилепсия;

пожилой возраст;

пациенты со склонностью к кровотечениям (тромбоцитопения);

беременность.

Не рекомендуется применять для лечения депрессии у детей (отсутствует клинический опыт).

Данные небольшого числа наблюдений не выявили неблагоприятного воздействия флувоксамина на беременность. Потенциальный риск неизвестен. Во время беременности следует соблюдать осторожность. Были описаны отдельные случаи синдрома отмены у новорожденных после использования флувоксамина во время беременности.

Феварин® проникает в небольших количествах в грудное молоко. В связи с этим его нельзя применять в период грудного вскармливания.

Наиболее часто наблюдаемым симптомом, связанным с применением Феварина®, является тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой. Это побочное явление, как правило, исчезает в первые 2 нед лечения.

Некоторые побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний, зачастую были связаны с симптомами депрессии, а не с проводимым лечением Феварином®.

Общие: часто (1–10%) — астения, головная боль, недомогание.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (1–10%) — сердцебиение, тахикардия; иногда (менее 1%) — постуральная гипотензия.

Со стороны ЖКТ: часто (1–10%) — боль в животе, анорексия, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия; редко (менее 0,1%) — нарушение функции печени (повышение уровня печеночных трансаминаз).

Со стороны ЦНС: часто (1–10%) — нервозность, тревога, ажитация, головокружение, бессонница или сонливость, тремор; иногда (менее 1%) — атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения, галлюцинации; редко (менее 0,1%) — судороги, маниакальный синдром.

Со стороны кожи: часто (1–10%) — потливость; иногда (менее 1%) — кожные реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, ангионевротический отек); редко (менее 0,1%) — фотосенсибилизация.

Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда (менее 1%) — артралгия, миалгия.

Со стороны половой системы: иногда (менее 1%) — замедленная эякуляция; редко (менее 0,1%) — галакторея.

Прочие: редко (менее 0,1%) — изменение массы тела; серотонинергический синдром, состояние, подобное нейролептическому злокачественному синдрому, гипонатриемия и синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона; очень редко — парестезии, аноргазмия и извращение вкуса.

При прекращении приема флувоксамина возможно развитие симптомов отмены — головокружение, парестезии, головная боль, тошнота, тревога (большинство симптомов выражены слабо и купируются самостоятельно). При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Геморрагические проявления — экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные кровотечения.

Феварин® нельзя применять в сочетании с ингибиторами МАО.

Флувоксамин — мощный ингибитор цитохрома P450 1A2, и в меньшей

степени — P450 2C и P450 3A4. Препараты, которые в значительной мере метаболизируются этими

изоферментами, медленнее выводятся и могут иметь более высокие концентрации в плазме крови в случае

одновременного назначения с флувоксамином. Это особенно важно для препаратов, которые характеризуются малой

широтой терапевтического действия. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, при необходимости рекомендуется

корректировка доз.

Флувоксамин имеет минимальный ингибирующий эффект на цитохром P450 2D6 и, вероятно,

не влияет на неокислительный метаболизм и почечную экскрецию.

Цитохром P450 1A2. При одновременном применении Феварина®

наблюдалось повышение ранее стабильных уровней трициклических антидепрессантов (кломипрамин, имипрамин,

амитриптилин) и нейролептиков (клозапин, оланзапин), которые в значительной степени метаболизируются

цитохромами P450 1A2. В связи с этим может быть рекомендовано снижение дозы этих препаратов.

Пациенты, одновременно принимающие флувоксамин и препараты, характеризующиеся

малой широтой терапевтического действия, метаболизирующиеся цитохромом P450 1A2 (такие как такрин, теофиллин,

метадон, мексилетин) должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости следует откорректировать

дозировки этих препаратов.

При применении в комбинации с варфарином наблюдалось значимое повышение

концентраций варфарина в плазме крови и удлинение ПВ.

Сообщалось о единичных случаях кардиотоксичности при одновременном применении

флувоксамина с тиоридазином.

В исследованиях, посвященных изучению взаимодействий Феварина®,

отмечалось повышение концентраций пропранолола после введения Феварина®. В связи с этим можно

рекомендовать снижение дозы пропранолола в случае дополнительного назначения Феварина®.

Во время приема флувоксамина уровень кофеина в плазме может повышаться. Поэтому при

потреблении больших количеств напитков, содержащих кофеин и при развитии таких неблагоприятных эффектов

кофеина, как тремор, сердцебиение, тошнота, беспокойство, бессонница, необходимо снизить потребление кофеина на

период приема флувоксамина.

При одновременном приеме флувоксамина и ропинирола может повышаться концентрация

последнего в плазме, таким образом увеличивая риск развития его передозировки. В таких случаях рекомендуется

контролировать дозировку ропинирола или снизить ее на время лечения флувоксамином.

Цитохром P450 2C. Пациенты, одновременно принимающие флувоксамин и препараты,

характеризующиеся малой широтой терапевтического действия и подвергающиеся метаболизму цитохромом P450 2C

(фенитоин), должны находиться под тщательным наблюдением, рекомендуется корректировка дозировок этих

препаратов.

Цитохром P450 3A4. Терфенадин, астемизол, цизаприд — см. «Меры

предосторожности».

Пациенты, одновременно принимающие флувоксамин и препараты, характеризующиеся

малой широтой терапевтического действия и подвергающиеся метаболизму цитохромом P450 3A4 (такие как

карбамазепин, циклоспорин), должны находиться под тщательным наблюдением, рекомендуется корректировка

дозировок этих препаратов.

При одновременном назначении с флувоксамином таких бензодиазепинов, подвергающихся

окислительному метаболизму, как триазолам, мидазолам, алпразолам и диазепам, возможно повышение их

концентрации в плазме. Дозировку этих бензодиазепинов следует уменьшить на время приема флувоксамина.

Глюкуронизация. Флувоксамин не оказывает влияния на концентрацию дигоксина в

плазме.

Почечная экскреция. Флувоксамин не оказывает влияния на концентрацию атенолола

в плазме.

Фармакодинамические реакции. В случае комбинированного приема флувоксамина с

серотонинергическими препаратами (триптанс, ингибиторы обратного захвата серотонина), трамадолом, могут

усиливаться серотонинергические эффекты флувоксамина (см. «Меры предосторожности»).

Флувоксамин применяется с препаратами лития для лечения тяжелых больных, плохо

отвечающих на фармакотерапию. Литий и, возможно, триптофан усиливают серотонинергические эффекты Феварина

® и поэтому лечение такой комбинацией должно проводиться с осторожностью.

При одновременном приеме пероральных антикоагулянтов и флувоксамина может

увеличиться риск развития геморрагий. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Депрессии. Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 или 100 мг (однократно, вечером). Рекомендуется постепенное повышение стартовой дозы до уровня эффективной. Эффективная суточная доза, составляющая обычно 100 мг, подбирается индивидуально, в зависимости от реакции пациента на лечение. Суточная доза может достигать 300 мг. Суточные дозы свыше 150 мг следует распределять на несколько приемов. В соответствии с официальными рекомендациями ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать, по крайней мере, в течение 6 мес ремиссии после депрессивного эпизода. Для профилактики рецидивов депрессии рекомендуется принимать по 100 мг Феварина® 1 раз в день.

Обсессивно-компульсивные расстройства. Рекомендуется начинать с дозы 50 мг Феварина® в день в течение 3–4 дней. Эффективная суточная доза составляет, как правило, от 100 до 300 мг. Дозы следует повышать постепенно до достижения эффективной суточной дозы, которая не должна превышать 300 мг у взрослых. Дозы до 150 мг можно принимать в виде разовых, желательно вечером. Суточные дозы свыше 150 мг рекомендуется распределять на 2 или 3 приема.

Дозы для детей старше 8 лет и подростков: начальная — 25 мг/сут на 1 прием, поддерживающая — 50–200 мг/сут. Суточная доза не должна превышать 200 мг. Суточные дозы свыше 100 мг рекомендуется распределять на 2 или 3 приема.

При хорошем ответе на препарат лечение может быть продолжено в индивидуально подобранной суточной дозе. Если улучшение не будет достигнуто через 10 нед лечения, флувоксамин следует отменить. До сих пор не было организовано системных исследований, которые могли бы ответить на вопрос о том, как долго может проводиться лечение флувоксамином, однако обсессивно-компульсивные расстройства носят хронический характер, и поэтому можно считать целесообразным продление лечения Феварином® сверх 10 нед у больных, хорошо ответивших на этот препарат. Подбор минимальной эффективной поддерживающей дозы должен осуществляться с осторожностью в индивидуальном порядке. Некоторые клиницисты рекомендуют проведение сопутствующей психотерапии у больных, хорошо ответивших на фармакотерапию.

Лечение больных, страдающих печеночной или почечной недостаточностью, следует начинать с наименьших доз под строгим врачебным контролем.

Из-за отсутствия клинического опыта Феварин® не рекомендуется применять для лечения депрессий у детей.

Симптомы: наиболее характерные — желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота и диарея), сонливость и головокружение. Кроме того, имеются сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях (тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия), нарушениях функции печени, судорогах и даже коме. До настоящего времени поступило свыше 300 сообщений о случаях преднамеренной передозировки Феварина®. Наивысшая зарегистрированная доза Феварина®, полученная одним больным, составила  12 г; этот больной был излечен в результате симптоматической терапии. Более серьезные осложнения наблюдались в случаях преднамеренной передозировки Феварина® на фоне сопутствующей фармакотерапии.

Лечение: промывание желудка, которое должно проводиться как можно раньше после приема препарата, а также симптоматическая терапия. Кроме того, рекомендуется многократный прием активированного угля. Усиленный диурез или диализ представляются неоправданными. Специфического антидота не существует.

Во время лечения препаратом не рекомендуется употребление алкоголя.

У больных, страдающих депрессией, существует, как правило, высокая вероятность попытки

суицида, которая может сохраняться до достижения достаточной ремиссии. Такие пациенты должны находиться под

наблюдением.

Лечение больных, страдающих печеночной или почечной недостаточностью, следует начинать с

минимально эффективных доз Феварина® под строгим врачебным контролем. В редких случаях лечение

Феварином® может приводить к повышению уровня печеночных трансаминаз, чаще всего

сопровождающемуся

соответствующими клиническими симптомами. В этих случаях Феварин® должен быть отменен.

Может быть нарушен контроль за уровнем глюкозы в крови, особенно на ранних стадиях

лечения. Может потребоваться корректировка дозировки антидиабетических препаратов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата больным с судорогами в

анамнезе. Следует избегать назначения Феварина® больным с нестабильной эпилепсией, а пациенты со

стабильной эпилепсией должны находиться под строгим врачебным контролем. Лечение Феварином® должно

быть прекращено в случае развития эпилептических припадков или увеличения их частоты.

Описаны редкие случаи развития серотонинергического синдрома или состояния, подобного

злокачественному нейролептическому синдрому, которые могут быть связаны с приемом флувоксамина, в комбинации с

другими серотонинергическими антидепрессантами и нейролептическими средствами. Поскольку эти синдромы могут

привести к потенциально опасным для жизни состояниям, проявляющимся гипертермией, ригидностью мышц, миоклонусом,

лабильностью автономной нервной системы с возможными быстрыми изменениями жизненно важных параметров,

изменениями ментального статуса, включая повышенную раздражительность, ажитацию, спутанность сознания,

делириозные расстройства и кому, — лечение флувоксамином должно быть прекращено. При необходимости

следует начать соответствующее лечение.

Как и при применении других избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина, в

редких случаях на фоне приема флувоксамина возможно появление гипонатриемии, которая подвергается обратному

развитию после отмены препарата. Некоторые случаи были вызваны синдромом недостаточной секреции

антидиуретического гормона. В основном эти случаи наблюдались у пожилых пациентов.

Имеются сообщения о таких внутрикожных кровоизлияниях, как экхимоз и пурпура, а также о

геморрагических проявлениях (например желудочно-кишечное кровотечение), наблюдавшихся при применении

избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходимо проявлять осторожность при назначении этих ЛС у

пожилых пациентов и пациентов, одновременно получающих препараты, действующие на тромбоцитарную функцию

(атипичные антипсихотические средства и фенотиазины, многие трициклические антидепрессанты, аспирин, НПВС) или

препараты, увеличивающие риск развития кровотечений, а также у пациентов с кровотечениями в анамнезе и склонных к

кровотечениям (например у пациентов с тромбоцитопенией).

При комбинированной терапии с флувоксамином концентрация терфенадина, астемизола или

цизаприда в плазме крови может нарастать, увеличивая риск удлинения интервала QT. Поэтому флувоксамин не следует

назначать с этими препаратами.

Данные, полученные при лечении больных пожилого возраста и более молодых больных,

свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий между обычно применявшимися у них суточными дозами. Тем

не менее, повышение доз препарата у пожилых больных должно всегда проводиться медленнее и с бóльшей

осторожностью. Феварин® может приводить к незначительному снижению ЧСС (на 2–6 ударов в

минуту).

Из-за отсутствия клинического опыта Феварин® не рекомендуется применять для

лечения депрессий у детей.

Феварин®, назначавшийся здоровым добровольцам в дозах до 150 мг не влиял или

оказывал незначительное влияние на способность к вождению автомобиля или управлению машинами. В то же время

имеются сообщения о сонливости, отмечавшейся во время лечения препаратом. В связи с этим рекомендуется соблюдать

осторожность до окончательного определения индивидуального ответа на препарат.