Кроличий антитимоцитарный Ig человека представляет собой селективный иммуносупрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.
Механизм действия
Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является первичным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным Ig, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.
Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплементзависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.
Кроличий антитимоцитарный Ig, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.
In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин® активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом ИЛ-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СD2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный Ig подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом посттранскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию ИЛ-2. In vitro препарат Тимоглобулин® не активирует В-лимфоциты.
Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, может быть объяснен следующими причинами:
- отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;
- антипролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.
При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин®, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% но сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к концу 3-го мес наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня, однако снижение количества CD4-лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 мес, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин® с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 нед лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).
