Резюме профиля безопасности
Обобщенные данные плацебо-контролируемых исследований с оценкой безопасности препарата Стиглатра 5 и 15 мг. Первичная оценка безопасности была проведена на основании данных трех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований.
Эртуглифлозин применялся в качестве монотерапии в одном исследовании и в качестве дополнительной терапии в двух исследованиях. В этих исследованиях эртуглифлозин получали 1029 пациентов со средней продолжительностью терапии около 25 нед. Пациенты получали эртуглифлозин в дозе 5 мг (N=519), эртуглифлозин в дозе 15 мг (N=510) или плацебо (N=515) один раз в сутки. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями за время клинических исследований были вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции женских половых органов. О случаях тяжелого диабетического кетоацидоза сообщалось редко.
Таблица нежелательных реакций
Перечисленные ниже побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой и системно-органным классом. Категории частоты возникновения определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 1
Нежелательные реакции
1 См. раздел «Особые указания».
2 Дополнительная информация приведена в подразделах ниже.
3 Включает поллакиурию, императивные позывы к мочеиспусканию, полиурию, усиление диуреза и ноктурию.
4 Включает жажду и полидипсию.
5 Среднее изменение от исходного уровня в процентах в группах эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг по сравнению с группой плацебо составило соответственно: Х-ЛПНП 5,8 и 8,4% по сравнению с 3,2%; общий холестерин 2,8 и 5,7% по сравнению с 1,1%; однако Х-ЛПВП 6,2 и 7,6% по сравнению с 1,9%. Медиана изменений от исходного уровня в процентах в группах эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг по сравнению с группой плацебо составила соответственно: триглицериды -3,9 и -1,7% по сравнению с 4,5%.
6 Доля пациентов, у которых было как минимум 1 повышение концентрации гемоглобина >2,0 г/дл, была больше в группах эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг (4,7 и 4,1% соответственно) по сравнению с группой плацебо (0,6%).
7 Доля пациентов, у которых были зарегистрированы повышение концентрации АМК на ≥50% и значение >ВГН, была в числовом выражении больше в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг и больше в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг (7,9 и 9,8% соответственно) по сравнению с группой плацебо (5,1%).
Описание отдельных нежелательных реакций
Снижение ОЦК. Прием эртуглифлозина вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема и нежелательным реакциям, связанным со снижением ОЦК. По обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований, частота нежелательных явлений, связанных со снижением ОЦК (обезвоживание, постуральное головокружение, предобморочное состояние, обморок, гипотензия и ортостатическая гипотензия), была низкой (<2%) и существенным образом не отличалась в группах эртуглифлозина и плацебо. По данным анализа по подгруппам более широкого объема исследований 3-й фазы у пациентов с рСКФ (<60 мл/мин/1,73 м2), пациентов возрасте ≥65 лет и пациентов, принимающих диуретики, частота снижения ОЦК была выше в группах эртуглифлозина, чем в группах препарата сравнения. У пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 частота составила 5,1, 2,6 и 0,5% в группах эртуглифлозина в дозе 5 мг, эртуглифлозина в дозе 15 мг и препарата сравнения; у пациентов с рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 частота составила 6,4, 3,7 и 0% соответственно.
Гипогликемия. По обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований частота зарегистрированной гипогликемии была выше в группах эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг (5,0 и 4,5%) по сравнению с группой плацебо (2,9%). В данной популяции частота тяжелой гипогликемии составила 0,4% в каждой группе. При приеме эртуглифлозина в качестве монотерапии частота гипогликемии составила 2,6% в обеих группах эртуглифлозина и 0,7% в группе плацебо. При приеме эртуглифлозина в комбинации с метформином частота гипогликемии составила 7,2% в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, 7,8% в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и 4,3% в группе плацебо. При сравнении комбинации эртуглифлозина и метформина с препаратами сульфонилмочевины, частота гипогликемии была выше у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины (27%), по сравнению с пациентами, принимающими эртуглифлозин (5,6 и 8,2% в группах эртуглифлозина в дозах 5 и 15 мг соответственно). У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, получавших инсулины, препараты сульфонилмочевины или меглитиниды в качестве фоновой терапии, частота зарегистрированной гипогликемии составила 36, 27 и 36% в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и группе плацебо соответственно.
Диабетический кетоацидоз. В рамках клинической программы кетоацидоз был выявлен у 3 из 3409 пациентов (0,1%), получавших лечение эртуглифлозином, и ни у одного из пациентов (0,0%), получавших препараты сравнения.
Повышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации и явления, связанные с функцией почек. У пациентов, получавших эртуглифлозин, во время непрерывного лечения наблюдалось, как правило, временное первоначальное увеличение средней концентрации креатинина и снижение среднего значения рСКФ. Пациенты с исходным нарушением функции почек средней степени тяжести имели большие изменения средних значений, которые не возвращались к исходному уровню на неделе 26-й; эти изменения вернулись к исходному уровню после прекращения лечения.
Нежелательные реакции, связанные с функцией почек (например, острое повреждение почек, нарушение функции почек, острая преренальная почечная недостаточность), могут возникать у пациентов, получающих терапию эртуглифлозином, особенно у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, у которых частота нежелательных реакций, связанных с функцией почек, составила 2,5, 1,3 и 0,6 % у пациентов в группе эртуглифлозина в дозе 5 мг, в группе эртуглифлозина в дозе 15 мг и в группе плацебо соответственно.
Грибковые инфекции половых органов. По обобщенным данным трех плацебо-контролируемых исследований, грибковые инфекции половых органов у женщин (например, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вагинальная инфекция, вульвит, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинальная грибковая инфекция, вульвовагинит) наблюдались у 9,1, 12 и 3,0% женщин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Прерывание лечения в связи с грибковыми инфекциями половых органов потребовалось у 0,6 и 0% женщин, получавших эртуглифлозин и плацебо соответственно. В этой же совокупности данных грибковые инфекции половых органов у мужчин (например, кандидозный баланит, баланопостит, инфекция половых органов, грибковая инфекция половых органов) наблюдались у 3,7, 4,2 и 0,4% мужчин, получавших эртуглифлозин в дозе 5 мг, эртуглифлозин в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Грибковые инфекции половых органов чаще случались у необрезанных мужчин. Прерывание лечения в связи с грибковыми инфекциями половых органов потребовалось у 0,2 и 0% мужчин, получавших эртуглифлозин и плацебо соответственно. Редко сообщалось о фимозе, и в некоторых случаях выполнялось обрезание.