Сибри Бризхалер

Препарат Сибри® Бризхалер® — ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид — м-холиноблокатор, механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–5). Известно, что только подтипы М1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипов М1–3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-подтипов рецепторов, по сравнению с М2-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным T1/2 препарата после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилась с помощью измерения ОФВ за 1 мин (ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0,091 до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. По данным клинических исследований, отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 нед.

Не наблюдалось изменений ЧСС и продолжительности интервала QTс на фоне применения препарата Сибри® Бризхалер® в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Абсорбция. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% — на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25–200 мкг.

Распределение. После в/в введения Vss гликопиррония бромида составил 83 л и Vd в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся Vz после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм. Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимое участие в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR и транспортеров OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома P450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ средний почечный клиренс находился в пределах 17,4–24,4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33–57 ч), чем после в/в введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри® Бризхалер® в дозе 50 мкг 1 раз в день может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.

Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.

Нарушение функции печени. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Нарушение функции почек. Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2) препарат Сибри® Бризхалер® может применяться в рекомендуемых дозах.

повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

одновременный прием с ингаляционными ЛС, содержащими другие м-холиноблокаторы;

непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

возраст до 18 лет.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома; заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; тяжелая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри® Бризхалер® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); нестабильная ишемическая болезнь сердца; инфаркт миокарда в анамнезе; нарушения сердечного ритма; удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с).

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Сибри® Бризхалер® у беременных женщин препарат может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли гликопиррония бромид в грудное молоко у человека. Применение препарата Сибри® Бризхалер® при грудном вскармливании должно рассматриваться, только если польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца.

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Профиль безопасности препарата Сибри® Бризхалер® характеризуется симптомами, связанными с м-холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с местной переносимостью препарата, включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри® Бризхалер® не оказывает влияния на АД и ЧСС.

Безопасность и переносимость препарата Сибри® Бризхалер® была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день, из них 842 пациента получали лечение препаратом не менее 26 нед и 351 — не менее 52 нед.

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит; нечасто — ринит, цистит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипергликемия.

Нарушения психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — гипестезия.

Со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, першение в горле, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит; нечасто — диспепсия, кариес зубов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — усталость, астения.

В клиническом исследовании длительностью 12 мес были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри® Бризхалер® по сравнению с плацебо: назофарингит (9 против 5,6%), рвота (1,3 против 0,7%), мышечная боль (1,1 против 0,7%), боль в области шеи (1,3 против 0,7%), сахарный диабет (0,8 против 0%).

Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы. Поскольку информация о данных НЛР получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакций не представляется возможным, в связи с чем для данных НЛР указано, что частота неизвестна. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Со стороны органов грудной клетки и средостения: парадоксальный бронхоспазм, дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри® Бризхалер® была выше, чем в группе плацебо (3 против 1,5% и 2,3 против 0% соответственно).

Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в описании, следует сообщить об этом врачу.

Одновременное применение препарата с другим ЛС для ингаляционного применения, содержащими м-холиноблокаторы, не изучено, в связи с чем одновременное применение вышеуказанных средств противопоказано.

Одновременное ингаляционное применение гликопиррония бромида и индакатерола, агониста бета2-адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов.

Несмотря на то что не проводились клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в клинической практике не отмечено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри® Бризхалер® с другими ЛС, широко применяемыми для лечения ХОБЛ, в т.ч. бета-адреномиметиками, метилксантинами, ГКС для ингаляционного и перорального применения.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении препарата Сибри® Бризхалер® с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Исследования in vitro показали, что препарат Сибри® Бризхалер®, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС.

Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.

Ингаляционно.

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер®, который входит в комплект упаковки. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Сибри® Бризхалер® составляет 50 мкг (содержимое 1 капс.) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции следующую дозу необходимо ингалировать как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости не применять более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки.

Перед началом применения препарата Сибри® Бризхалер® пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора.

При отсутствии улучшения функции дыхания следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри® Бризхалер®. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, препарат Сибри® Бризхалер® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Печеночная недостаточность. Специальные клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Препарат Сибри® Бризхалер® выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимое увеличение экспозиции у пациентов с нарушением функции печени не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри® Бризхалер®.

Пожилой возраст. Препарат Сибри® Бризхалер® может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов 75 лет и старше.

Указания по применению ингалятора

Каждая упаковка препарата Сибри® Бризхалер® содержит:

- 1 ингаляционное устройство — Бризхалер®;

- блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь.

Ингаляционное устройство Бризхалер®, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.

Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только ингаляционное устройство Бризхалер®.

Не использовать капсулы препарата с каким-либо другим ингаляционным устройством и, в свою очередь, не использовать Бризхалер® для ингаляции других препаратов.

Через 30 дней использования Бризхалер® следует выбросить.

Как использовать ингалятор

1. Снять крышку.

2. Открыть Бризхалер®: чтобы открыть ингалятор, следует крепко взять его за основание и наклонить мундштук.

3. Приготовить капсулу: отделить 1 бл. от блистер-упаковки, оторвав ешл по перфорации; взять 1 бл. и снять с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу; не выдавливать капсулу через защитную пленку.

4. Вынуть капсулу: капсулы следует хранить в блистере и вынимать только непосредственно перед применением; вытереть руки насухо и вынуть капсулу из блистера; не глотать капсулу.

5. Вставить капсулу в Бризхалер®: положить капсулу в камеру для капсул; никогда не класть капсулу непосредственно в мундштук.

6. Закрыть Бризхалер®: плотно закрыть ингалятор; когда он закроется до конца, должен раздаться щелчок.

7. Проткнуть капсулу: удерживать Бризхалер® в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх; одновременно нажать до конца на обе кнопки; при прокалывании капсулы должен раздаться щелчок; не нажимать на кнопки для прокалывания капсулы более 1 раза.

8. Полностью отпустить кнопки ингалятора Бризхалер® с обеих сторон.

9. Сделать выдох; перед тем как вставить мундштук в рот, сделать полный выдох; никогда не дуть в мундштук.

10. Вдохнуть лекарственный препарат: удерживать Бризхалер® в руке так, чтобы кнопки оказались слева и справа (а не сверху и снизу); вложить мундштук ингалятора Бризхалер® в рот и плотно сжать губы вокруг него; сделать быстрый, равномерный, максимально глубокий вдох; не нажимать на кнопки прокалывающего устройства.

11. Обратить внимание. При вдыхании через ингалятор должен быть слышен характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Пациент может почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если дребезжащий звук не слышен, это может означать, что капсула застряла в камере ингалятора. В этом случае следует открыть ингалятор и аккуратно освободить капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости повторить этапы 9 и 10.

12. Задержать дыхание: если при вдыхании слышен характерный звук, задержать дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений) и в это же время вынуть мундштук изо рта; после этого сделать выдох. Открыть Бризхалер® и посмотреть, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, закрыть Бризхалер® и повторить этапы 9–12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за 1 или 2 ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель, не следует при этом волноваться. Если порошка в капсуле не осталось, значит, пациент получил полную дозу препарата.

13. Вынуть капсулу: после принятия суточной дозы препарата Сибри® Бризхалер®, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу, постучав по ингалятору, и выбросить ее. Закрыть мундштук ингалятора Бризхалер® и закрыть Бризхалер® крышкой. Не хранить капсулы в ингаляторе Бризхалер®.

Важная информация

Не глотать капсулы с порошком для ингаляций.

Использовать только Бризхалер®, находящийся в упаковке.

Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием.

Никогда не вкладывать капсулу в мундштук ингалятора Бризхалер®.

Не нажимать на прокалывающее устройство более 1 раза.

Никогда не дуть в мундштук ингалятора Бризхалер®.

Всегда прокалывать капсулу до ингаляции.

Не мыть Бризхалер®. Хранить его сухим (см. Как чистить Бризхалер®).

Не разбирать Бризхалер®.

Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда использовать новый Бризхалер®, находящийся в упаковке.

Не хранить капсулы в ингаляторе Бризхалер®.

Всегда хранить блистеры с капсулами и Бризхалер® в сухом месте.

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот.

Не следует волноваться при вдохе или проглатывании препарата.

При прокалывании капсулы более 1 раза возрастает риск ее разламывания.

Как чистить Бризхалер®

Чистить Бризхалер® 1 раз в неделю. Протереть мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не использовать воду для чистки ингалятора Бризхалер®. Сохранять его сухим.

Применение высоких доз гликопиррония может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокирующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри® Бризхалер® в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри® Бризхалер® маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при пероральном применении (около 5%).

Cmax в плазме крови и общая системная экспозиция после в/в введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем Cmax в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри® Бризхалер® ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Препарат Сибри® Бризхалер® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Реакции гиперчувствительности. Были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Сибри® Бризхалер®. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции, в т.ч. ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и в случаях другой ингаляционной терапии, применение препарата Сибри® Бризхалер® может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение препарата Сибри® Бризхалер® должно быть немедленно прекращено и применена альтернативная терапия.

м-Холиноблокирующий эффект. Как и другие м-холиноблокирующие ЛС препарат Сибри® Бризхалер® должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение препарата Сибри® Бризхалер®, а также незамедлительно сообщать своему врачу в случае развития любого из этих признаков или симптомов.

Тяжелая почечная недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73м2), включая пациентов с терминальной стадией заболевания, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных НЛР.

Препарат Сибри® Бризхалер® предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты старше 40 лет, при применении препарата у пациентов до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Сибри® Бризхалер® не оказывает отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

По рецепту.