Рибавирин-СЗ

Рибавирин — синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-вирусов.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирусспецифических белков.

Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК- и РНК-вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК-вирусами являются Simplex herpes virus, po-virus, virus of Marek's illness.

Нечувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются Varicella Zoster, Pseudorabies, Cow smallpox.

Наиболее чувствительными к рибавирину РНК вирусами являются Influenza А, В, Paramyxovirus (Parainfluenza, Epidemic parotitis, Nucasl'e illness), Reoviruses, RNA tumoral viruses.

Нечувствительными к рибавирину РНК вирусами являются Enteroviruses, Rhinovirus, Semliki Forest virus.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и альфа-интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Абсорбция. При пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.

Распределение. Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4-му дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (Vd)  —  647–802 л. При курсовом приеме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC площадь под кривой концентрация/время) при повторном и однократном приеме равно 6.

Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации (Cmax) в плазме — от 1 до 1,5 часов. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина Cmax в плазме: около 5 мкмоль/л в конце 1-й недели приема в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль/л в конце 1-й недели приема в дозе 400 мг каждые 8 часов.

Биотрансформация. Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение. Рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T1/2) после однократного приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней — из эритроцитов. После прекращения курсового приема T1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками. Только около 10% выводится через кишечник. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10%  — за 48 часов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При приеме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и Cmax рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.

Печеночная недостаточность. У больных с печеночной недостаточностью (степени А, В и С) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Хронический гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b) у следующих категорий больных:

- первичные больные, ранее не лечившиеся интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b;

- обострение после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b;

- больные, невосприимчивые к монотерапии интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

гиперчувствительность;

хроническая сердечная недостаточность IIб–III ст.;

инфаркт миокарда;

почечная недостаточность (Cl креатинина — менее 50 мл/мин);

тяжелая анемия;

печеночная недостаточность;

декомпенсированный цирроз печени;

аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;

тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;

беременность;

период лактации;

детский и юношеский возраст (до 18 лет).

С осторожностью: женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно); декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); хроническая обструктивная болезнь легких; тромбоэмболия легочной артерии; хроническая сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз); нарушения свертываемости крови; тромбофлебит; миелодепрессия; гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидноклеточная анемия); депрессия; склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе); пожилой возраст.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко —  апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный сидром, потливость, лимфаденопатия.

Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).

При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b — синергизм действия.

Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.

Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозин, абакавир) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0,8–1,2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2b  — подкожно, по 3 млн ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b  — подкожно, 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю.

При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина  — 1 г в сутки (0,4 г  — утром и 0,6 г —  вечером); выше 75 кг — 1,2 г в сутки (0,6 г — утром и 0,6 г — вечером).

При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина —  0,8 г в сутки (0,4 г —  утром и 0,4 г —  вечером); 65–85 кг  — 1 г в сутки (0,4 г —  утром и 0,6 г —  вечером); более 85 кг (0,6 г —  утром и 0,6 г  — вечером).

Длительность лечения — 24–48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных — не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1 — 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном-альфа, а также при рецидиве — не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Симптомы: возможно усиление выраженности побочного действия.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2-й и 4-й неделе, и далее регулярно.

В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4–8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и заниматься опасными видами деятельности. В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.

По рецепту.