Тебантин

Габапентин по своей структуре сходен с нейтротрансмиттером ГАМК. Является липофильным веществом. Однако механизм его действия отличается от такового некоторых других препаратов, взаимодействующих с ГАМК-рецепторами, включая препараты вальпроевой кислоты, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансферазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пролекарственные формы ГАМК: он не обладает ГАМКергическими свойствами и не влияет на захват и метаболизм ГАМК. Предварительные исследования свидетельствуют о том, что габапентин связывается с α2-δ-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов и подавляет поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли.

Другими механизмами, участвующими в действии габапентина при нейропатической боли, являются: уменьшение глутаматзависимой гибели нейронов, увеличение синтеза ГАМК, подавление высвобождения нейротрансмиттеров моноаминовой группы. Габапентин в клинически значимых концентрациях не связывается с рецепторами других препаратов или трансмиттеров, включая рецепторы ГАМКА и ГАМКВ, бензодиазепиновые, глутамата, глицина или N-метил-D-acпapтaтa. В отличие от фенитоина и карбамазепина, габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Габапентин частично ослаблял эффекты агониста глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата в некоторых тестах in vitro, но только в концентрации более 100 мкмоль, которая не достигается in vivo. Габапентин несколько уменьшает выброс моноаминовых нейротрансмиттеров и модифицирует активность ферментов ГАМК-синтетазы и глутамат-синтетазы in vitro. Применение габапентина у крыс приводило к повышению обмена ГАМК в некоторых участках головного мозга; этот эффект был сходен с таковым вальпроевой кислоты, хотя наблюдался в иных участках головного мозга. Значение этих эффектов габапентина для его противосудорожной активности не установлено. У животных габапентин легко проникает в ткань головного мозга и предупреждает судороги, вызванные максимальным электрошоком, химическими препаратами, включая ингибиторы синтеза ГАМК, а также обусловленные генетическими факторами.

Абсорбция быстрая. После приема внутрь Cmax в плазме достигается через 3 ч. При повторном введении Cmax достигается приблизительно на 1 ч быстрее, чем при однократном приеме. Биодоступность габапентина не пропорциональна дозе: снижается при увеличении дозы. Абсолютная биодоступность габапентина в капсулах составляет около 60%. Пища, в т.ч. с большим содержанием жиров, не оказывает существенное влияние на фармакокинетику, в таких случаях имеет место »14% увеличение AUC и Cmax. При приеме препарата в дозе от 300 до 4800 мг средние величины Cmax и AUC возрастали по мере увеличения дозы. Отклонение от линейности в случае обоих показателей очень невелико при дозах, не превышающих 600 мг, при больших дозах увеличение также не столь значительно.

После приема внутрь габапентина однократно плазменная концентрация препарата у детей в возрасте от 4 до 12 лет сходна с таковой у взрослых пациентов. При повторных приемах равновесное состояние достигалось через 1–2 дня и сохранялось в течение всего курса лечения.

Ниже (таблица 1) приводятся фармакокинетические параметры габапентина при повторном приеме препарата каждые 8 ч.

Таблица 1

Ае — количество габапентина, выведенного с мочой.

Метаболизм. Габапентин практически не метаболизируется в организме человека и не индуцирует окислительные ферменты печени со смешанной функцией, участвующие в метаболизме ЛС.

Распределение. Габапентин практически не связывается с белками плазмы (менее 3%), Vd составляет 57,7 л. Концентрация габапентина в ликворе составляет 20% от Css в плазме. Проходит через ГЭБ, проникает в грудное молоко.

Выведение габапентина из плазмы имеет линейную зависимость. T1/2 составляет 5–7 ч, не зависит от дозы. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс габапентина прямо пропорциональны Cl креатинина. Габапентин выводится почками в неизмененном виде. Удаляется из плазмы при гемодиализе.

Особые группы пациентов

Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых больных и пациентов с нарушенной функцией почек, T1/2 при Cl креатинина менее 30 мл/мин составляет около 52 ч. Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется коррекция дозы.

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

острый панкреатит;

недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в лекарственной форме препарата содержится лактоза);

период лактации;

монотерапия у детей в возрасте от 3 до 12 лет;

детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность.

Отсутствуют данные о применении препарата у беременных, поэтому габапентин следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Габапентин выводится с грудным молоком, влияние его на детей, вскармливаемых грудью, неизвестно, поэтому во время кормления грудью Тебантин® следует назначать только в том случае, если польза для матери явно перевешивает риск для младенца.

При лечении парциальных судорог

Общие: боль в спине, боль в груди, лихорадка, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, недомогание.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль, амнезия, атаксия, депрессия, эмоциональная лабильность, повышенная нервная возбудимость, нистагм (дозозависимый), тремор, подергивание мышц, гиперкинезы, дизартрия, нарушение координации, галлюцинации, двигательные расстройства (хореоатетоз, дискинезия, дистония), нарушение мышления, спутанность сознания, тики, парестезии (дозозависимые), гиперкинезия, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов, тревожность, беспокойство, враждебность, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, повышение аппетита, сухость во рту или глотке, запор, диарея, поражения зубов, панкреатит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, метеоризм, анорексия, гингивит.

Со стороны ССС: сердцебиение, симптомы вазодилатации. При назначении с другими ЛС — повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, переломы.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит, при назначении с другими противоэпилептическими ЛС — кашель, пневмония.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения (амблиопия, диплопия), шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция, недержание мочи, острая почечная недостаточность, увеличение в объеме молочных желез, гинекомастия, при назначении с другими противоэпилептическими ЛС — инфекция мочевых путей.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, ангионевротический отек, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: пурпура, увеличение массы тела, изменение цвета эмали зубов, отек лица, периферические отеки, генерализованный отек, акне, алопеция, колебания концентрации глюкозы крови у больных сахарным диабетом.

При лечении нейропатической боли

Общие: случайные травмы, астения, боль в спине, гриппоподобный синдром, головная боль, инфекции, боль различной локализации.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны нервной системы: нарушение походки, дезориентация, парестезии, сонливость, нарушение мышления, тремор.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фарингит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь.

Со стороны органов чувств: амблиопия.

Прочие: периферические отеки, увеличение массы тела.

Кроме того, у детей младше 12 лет отмечалась враждебность и гиперкинезия при приеме габапентина в качестве дополнительной терапии.

После резкой отмены терапии габапентином наиболее часто отмечались беспокойство, бессонница, тошнота, боли различной локализации, потливость.

Противоэпилептическне препараты: взаимодействия между габапентином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой и фенобарбиталом не отмечено.

Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова у здоровых людей и пациентов, получающих другие противоэпилептические средства.

Пероральные контрацептивные препараты: габапентин не влияет на фармакокинетику и эффективность пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол. Однако ухудшение/прекращение контрацептивного эффекта этих ЛС возможно при комбинировании препарата Тебантин® с другими противоэпилептическими средствами, понижающими эффективность пероральных контрацептивных средств.

Антациды: средства, нейтрализующие кислотность желудка, содержащие магний или алюминий, понижают биодоступность габапентина на 24%. Капсулы Тебантин® следует принимать спустя 2 ч после приема антацидов.

Циметидин: комбинация циметидина с габапентином несколько уменьшает выведение последнего почками, что, вероятно, не имеет клинического значения.

Алкоголь и другие препараты, влияющие на ЦНС: могут усилить нежелательные побочные эффекты габапентина на ЦНС (например сонливость, атаксия).

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Морфин: при совместном приеме габапентина и морфина, когда морфин в виде капсул с контролируемым высвобождением по 60 мг принимался за 2 ч до приема габапентина, наблюдалось увеличение AUC габапентина на 44% по сравнению с монотерапией габапентином, что сопровождалось и повышением болевого порога (холодовой прессорный тест). Клиническое значение этих изменений не установлено. Габапентин, назначаемый спустя 2 ч после введения морфина, не изменял фармакокинетические характеристики морфина. Побочные эффекты морфина при совместном применении с габапентином не отличались от наблюдаемых при приеме морфина с плацебо.

Лабораторные результаты определения белка в моче: при добавлении габапентина к другим противосудорожным средствам были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении общего белка в моче с помощью полуколичественных тестов. При получении положительных результатов с помощью таких тестов рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой или биуретовой пробой.

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости. При трехкратном введении следует учитывать, что время между двумя дозами не должно превышать 12 ч.

Парциальные судороги

Взрослые и дети старше 12 лет: обычно противоэпилептический эффект обеспечивает доза от 900 до 1200 мг/сут. Желаемый терапевтический эффект достигается в течение нескольких дней после титрования.

Рекомендуемые схемы дозирования:

А. 1-й день — 300 мг/сут (по 1 капс. 300 мг/сут или по 1 капс. 100 мг 3 раза в сутки); 2-й день — 600 мг/сут (по 1 капс. 300 мг 2 раза в сутки или по 2 капс. 100 мг 3 раза в сутки); 3-й день — 900 мг/сут (по 1 капс. 300 мг 3 раза в сутки или по 3 капс. 100 мг 3 раза в сутки); с 4-го дня — суточную дозу можно повысить до 1200 мг, распределив на 3 приема в сутки (например по 1 капс. 400 мг 3 раза в сутки);

Б. Альтернативный режим дозирования. Исходная доза в 1-й день — по 1 капс. 300 мг 3 раза в сутки (соответствует 900 мг габапентина), после чего дозу можно повышать до 1200 мг/сут. В зависимости от полученного эффекта, дозу можно увеличивать на 300–400 мг/сут, но не превышая общей суточной дозы (при трехкратном приеме) в 2400 мг, что связано с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности применения более высоких доз.

Применение препарата в качестве дополнительной терапии у детей 3–12 лет с массой тела более 17 кг: в связи с недостаточными данными об эффективности и безопасности препарат не рекомендуется детям до 3 лет, а также детям от 3 до 12 лет в качестве монотерапии.

Рекомендуемая суточная доза препарата (распределенная на 3 приема) составляет 25–35 мг/кг/сут. Таблица 2 содержит рекомендуемые суточные дозы габапентина на 1 кг. Эффективная доза достигается с помощью титрования согласно следующей схеме: 1-й день — 10 мг/кг/сут; 2-й день — 20 мг/кг/сут; 3-й день — 30 мг/кг/сут, согласно приведенному в таблице методу. Затем при необходимости суточная доза габапентина (разделенная на 3 приема) может повышаться до 35 мг/кг/сут. Данные долгосрочных клинических исследований подтвердили хорошую переносимость доз 40–50 мг/кг/сут.

Таблица 2

Исходные дозы габапентина у детей 3–12 лет с массой тела более 17 кг

Таблица 3

Поддерживающие дозы габапентина у детей 3–12 лет с массой тела более 17 кг

Лечение нейропатической боли у взрослых (старше 18 лет)

Оптимальная терапевтическая доза при лечении нейропатической боли титруется лечащим врачом на основании эффективности и переносимости. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, доза может достигать 3600 мг/сут.

Рекомендуемые схемы дозирования:

А. 1-й день — 300 мг/сут (по 1 капс. 300 мг/сут или по 1 капс. 100 мг 3 раза в сутки); 2-й день — 600 мг/сут (по 1 капс. 300 мг 2 раза в сутки или по 2 капс. 100 мг 3 раза в сутки); 3-й день — 900 мг/сут (по 1 капс. 300 мг 3 раза в сутки или по 3 капс. 100 мг 3 раза в сутки);

Б. Альтернативный режим дозирования при интенсивной боли. Исходная доза в 1-й день — по 1 капс. 300 мг 3 раза в сутки (соответствует 900 мг габапентина), после чего дозу можно повышать в течение 7 дней до 1800 мг/сут.

В некоторых случаях, для достижения желаемого анальгетического эффекта, дозу можно повышать максимально до 3600 мг/сут, распределив ее на 3 приема (в клинических исследованиях в течение 1-й нед дозу увеличивали до 1800 мг, а за 2-ю и 3-ю нед — до 2400 и 3600 мг соответственно).

Ослабленным больным, с низкой массой тела или перенесшим трансплантацию органов дозу можно повышать строго на 100 мг/сут.

Пожилым больным в соответствии с возрастным снижением клиренса креатинина, а также больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина <80 мл/мин) или находящимся на гемодиализе терапевтическая доза подбирается индивидуально по следующей схеме, представленной в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы габапентина при снижении функции почек

* Суточную дозу следует разделить на 3 приема.

** Прием дозы 3 раза по 100 мг через день.

Режим дозирования при гемодиализе

Больным, находящимся на гемодиализе и ранее не принимавшим габапентин, рекомендуется назначить насыщающую дозу, составляющую 300–400 мг, затем по 200–300 мг через каждые 4 ч гемодиализа. В дни, свободные от гемодиализа, габапентин принимать нельзя.

Симптомы острого, угрожающего жизни отравления не наблюдались даже после суточного приема 49 г препарата. При передозировке возможны головокружение, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, летаргия и диарея.

Лечение: симптоматическое. Больным с тяжелой почечной недостаточностью может быть показан гемодиализ.

В процессе подбора оптимальной терапевтической дозы нет необходимости в определении концентрации препарата в плазме.

Препарат неэффективен для лечения абсансных эпилептических припадков.

Необходим контроль содержания глюкозы в крови у больных сахарным диабетом; иногда возникает необходимость в изменении дозы гипогликемического препарата.

При появлении первых признаков острого панкреатита (продолжительные боли в брюшной полости, тошнота, повторная рвота) следует прекратить лечение габапентином.

Больного следует подвергнуть тщательному обследованию (клинические и лабораторные тесты) с целью ранней диагностики острого панкреатита.

При непереносимости лактозы следует учесть, что капсула, 100 мг содержит 22,14 мг лактозы; 300 мг — 66,42 мг; 400 мг — 88,56 мг.

В случае необходимости снижать дозу, отменять препарат или заменять его на альтернативное ЛС следует постепенно, в течение минимум 1 нед. Резкое прекращение терапии может спровоцировать эпилептический статус. Безопасность и эффективность назначения габапентина детям в возрасте до 3 лет в качестве дополнительной терапии эпилепсии и у детей в возрасте до 12 лет в качестве монотерапии не установлены.

Безопасность и эффективность терапии нейропатии у пациентов в возрасте менее 18 лет не установлены.

В случае проявления у взрослых сонливости, атаксии, головокружения, повышенной утомляемости, тошноты и/или рвоты, прибавки массы тела, а у детей сонливости, гиперкинезии и враждебности следует прекратить лечение и проконсультироваться с врачом.

Действие препарата на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По рецепту.