Только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома
Милатиб вводится в/в струйно в течение 3–5 с или п/к.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21-й). Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Милатиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Милатиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Милатиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Милатиб: 20 мг в день введения препарата Милатиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Милатиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно 160 мг за 3 нед.
Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Милатиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Милатиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Милатиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Лекарственный препарат вводят в/в струйно или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 Милатиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й).
Таблица 2
Рекомендуемая схема дозирования препарата Милатиб, применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 3
Коррекция дозы при последующих циклах лечения
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Милатиб должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Милатиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Милатиб в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Милатиб и на следующий за ним день.
Повторная терапия множественной миеломы
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Милатиб (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Милатиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Милатиб. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Милатиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Милатиб.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла):
- содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и АЧН ≥1500/мкл;
- концентрация Hb должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Милатиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Милатиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Милатиб в крови, то его следует вводить после проведения диализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Милатиб в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Милатиб у пациентов с нарушениями функции печени
Способ применения
Милатиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Для в/в введения. Содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для в/в введения должна составлять — 1 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции длительностью 3–5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Для п/к введения. Содержимое флакона растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3 мг и в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг. Соответственно, концентрация приготовленного раствора для п/к введения должна составлять — 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Милатиб можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3 мл 0,9% раствора хлорида натрия для дозировки 3 мг и в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для дозировки 3,5 мг).
