Мареван

Антикоагулянт непрямого действия.

Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют 2  изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30–50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2–7-й день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Всасывание. После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. Cmax в плазме достигается в течение 3–9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение. Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0,5 до 3%. Кажущийся объем распределения (Vd) составляет приблизительно 0,14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм. Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение. Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18–35 ч, R-изомера варфарина — 20–70 ч.

лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;

вторичная профилактика инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;

лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);

тяжелые заболевания почек;

тяжелые заболевания печени;

обтурационная желтуха;

инфекционный эндокардит;

экссудативный перикардит;

тяжелая артериальная гипертензия;

сахарный диабет;

острый ДВС-синдром;

состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);

внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;

перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;

деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;

I и III триместры беременности.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6–12-й нед беременности, также может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) — кровотечения. За год

кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0% классифицируется

как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и

0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния 

— нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO

значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0,01%) 

— обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: редко (<0,01%) — приапизм.

Дерматологические реакции: редко (<0,01%) — некроз кожи, васкулит,

обратимая алопеция; в единичных случаях — синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и

потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже — в других местах. В дальнейшем поражения становятся

некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема

препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется

начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения

следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания

поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями.

Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящую к микроэмболиям. Синдром

проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0,01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие НПВС за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2, клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, антибиотиков группы пенициллина в больших дозах), повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов-производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами-альфа и -бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1–2 нед постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуроном, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболическими и/или андрогенными), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 нед после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышения МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канолы, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1,2 назначают 10,5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4,5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1,2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4,5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

Таблица 1

Расчет дозы Варфарина в зависимости от МНО

* Обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 нед. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 нед после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2

Дозы Варфарина для детей до 18 лет

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

- за 5 дней до операции, если MHO >4,0;

- за 3 дня до операции, если MHO от 3,0 до 4,0;

- за 2 дня до операция, если MHO от 2,0 до 3,0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1,8 следует ввести 0,5–1,0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств необходимо вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах прием варфарина следует возобновить в день перевода пациента на энтеральное питание.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице 3.

Таблица 3

Схема лечения передозировки

Хранить в недоступном для детей месте.

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики

тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2,5–3,0, в других

случаях — 2,0–3,0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать

с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех

пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью

антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна

превышать 4,5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5–7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического

эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует

исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами,

неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов

свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от

действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной

сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней

степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может

снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом

следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это

может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать

парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до

порошка.