Макситопир

Топирамат относится к сульфатзамещенным моносахаридам. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАБА-рецепторов. Препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК(альфа-амино-3- гидрокси-5- метилизоксазол-4- пропионовая кислота)-рецепторов  к глутамату, не влияя на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Указанные эффекты дозозависимы. Кроме того топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Этот эффект значительно слабее, чем у ингибитора карбоангидразы ацетазоламида и не является основным в противосудорожной активности топирамата.

Топирамат быстро и хорошо всасывается. Биодоступность — около 80%, прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. Связывание с белками плазмы — 13–17%. Средний объем распределения 0,55–0,8 л/кг для разовой дозы до 1200 мг и зависит от пола (у женщин — 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин). Предположительно проникает в грудное молоко. Метаболизируется около 20% топирамата. До 50% топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другие противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие метаболизирующие ферменты. Из плазмы мочи и фекалий выделены шесть практически неактивных метаболитов топирамата. Неизмененный топирамат и его метаболиты, в основном, выводятся через почки. Плазменный клиренс составляет около 20–30 мл/мин.

После однократного приема фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, а площадь под кривой «концентрация/время» в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек пациентам может потребоваться 4–8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации. Среднее значение Cmax после многократного приема внутрь 100 мг топирамата 2 раза в день составляет 6,76 мкг/мл. T1/2 после многократного приема 50 и 100 мг 2 раза в день составляет 21 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин) снижается плазменный и почечный клиренс топирамата; у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата. Плазменный клиренс топирамата не меняется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек. Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и тяжелыми нарушениями функции печени.

Фармакокинетика топирамата у детей, так же как и у взрослых, носит линейный характер. Клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Однако для детей характерны более высокие значения клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз в расчете на 1 кг массы тела может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, при приеме других ПЭП, индуцирующих ферменты печени, снижается равновесная концентрация топирамата в плазме крови.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови при гемодиализе.

гиперчувствительность;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 3 лет.

С осторожностью:

почечная/печеночная недостаточность;

нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Неврологические и психические расстройства: повышенная возбудимость, головокружение, головная боль, нарушения речи и зрения, психомоторная заторможенность, атаксия, утомляемость, затруднения концентрации внимания, спутанность сознания, парестезия, сонливость, нарушения мышления, диплопия, анорексия, нистагм, депрессия, нарушение вкусовых ощущений, возбуждение, когнитивные расстройства, эмоциональная лабильность, апатия, психотические симптомы, агрессивное поведение, суицидальные идеи или попытки; дополнительно у детей — расстройства личности, усиленное слюноотделение, гиперкинезия, галлюцинации.

Желудочно-кишечные расстройства: диспептические явления, тошнота, абдоминальные боли, диарея, сухость губ, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны глаз: возможно возникновение синдрома миопии на фоне повышения внутриглазного давления с острым снижением остроты зрения и болью в области глаза. Миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза и повышение внутриглазного давления, мидриаз. Возможным механизмом данных нарушений является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и, как следствие, — развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.

Со стороны кожи и слизистых оболочек: мультиформная эритема, пемфигус, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: снижение массы тела, лейкопения, нефролитиаз, олигогидроз (в основном у детей), метаболический ацидоз.

Влияние топирамата на другие ПЭП

Не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала,

примидона. В отдельных случаях при применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина

в плазме.

Влияние других ПЭП на топирамат

При совместном применении топирамата с фенитоином и карбамазепином

возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.о. при добавлении или отмене фенитоина или

карбамазепина рекомендуется коррекция дозы топирамата.

Другие взаимодействия

Дигоксин: площадь под кривой «концентрация — время» дигоксина

уменьшается на 12%.

Пероральные контрацептивы: топирамат в дозе 50–800 мг/день не оказывал

существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозе 50–200 мг/день — на

эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола

наблюдалось при приеме топирамата в дозе 200–800 мг/день. Пациенты,принимающие пероральные

контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях характера кровотечения.

Метформин: При одновременном применении с топираматом средние значения

максимальной концентрации и площади под кривой концентрации метформина повышаются на 18 и 25%

соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал

воздействия на время достижения Сmах метформина. Плазменный клиренс топирамата под

воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику

топирамата не ясно. При значении или отмене топирамата на фоне терапии метформином необходимо

контролировать состояние углеводного обмена.

Гидрохлоротиазид: при одновременном приеме происходит увеличение

максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется одновременный прием с

топираматом этанола и других средств, угнетающих ЦНС.

Пиоглитазон: выявлено уменьшение площади под кривой концентрации

пиоглитазона на 15% без изменения максимальной концентрации препарата. Для активного

гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение максимальной концентрации и площади под кривой

концентрации на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и

максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 60%. Клиническая значимость этих данных

неизвестна.

Другие средства: топирамат при совместном использовании с другими

препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, в частности с ингибиторами карбоангидразы

(ацетазоламид) может повышать риск нефролитиаза. Во время использования топирамата больные должны

избегать приема таких препаратов, поскольку они могут создать физиологические условия, повышающие риск

формирования почечных камней.

Внутрь, проглатывая таблетку целиком не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.

В составе комплексной терапии

Взрослые: минимальная эффективная доза 200 мг/сут. Обычная суточная доза 200–400 мг (за 2 приема). Максимальная суточная доза — 1600 мг. Лечение начинают с 25–50 мг ежедневно на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Дети старше 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5–9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 1–3 мг/кг/день в течение 1–2 нед с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта.

Монотерапия

Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/день, максимально рекомендуемая доза  — 500 мг/день. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.

Дети от 3-х лет: лечение начинают с дозы 0,5–1 мг/кг на ночь на протяжении 1 нед. Затем дозу повышают на 0,5–1 мг/кг/день на протяжении 1–2 нед, кратность приема — 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3–6 мг/кг. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг в неделю).

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, т.к. в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма — гемодиализ.

При приеме препарата женщинам рекомендуется использовать адекватную контрацепцию. Топирамат, как и другие ПЭП, рекомендуется отменять, постепенно снижая дозу, для уменьшения потенциального риска увеличения частоты припадков.

Почечная недостаточность: пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10–15 дней для достижения равновесного состояния концентрации в плазме крови в отличие от 4–8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы.

Нефролитиаз: у некоторых пациентов, особенно предрасположенных к нефролитиазу, может возрасти риск формирования почечных камней, сопровождающийся такими симптомами как почечная колика, боль в боку и в области почки. Рекомендуется проводить адекватную гидратацию для снижения риска образования почечных камней.

Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушениями функции печени клиренс топирамата снижается.

Миопатия и вторичная закрытоугольная глаукома: при развитии миопии, рекомендуется отменить топирамат так быстро, как клинически возможно и принять меры, направленные на снижение внутриглазного давления.

Метаболический ацидоз: при применении топирамата может возникнуть гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Данное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В связи с этим, при лечении топираматом рекомендуется периодически определять концентрацию бикарбонатов в сыворотке крови.

Диета: при снижении массы тела во время терапии топираматом целесообразно рассмотреть возможность назначения дополнительного питания.

Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работ требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.