Фармакодинамические взаимодействия
Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза®, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами. Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами. Поэтому в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других препаратов на олапариб. Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома P450 CYP3A4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение Cmax олапариба на 71% (отношение показателей: 0,29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,24–0,33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0,13; 90% ДИ: 0,11–0,16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению Cmax олапариба в 1,42 раза (90% ДИ: 1,33–1,52) и среднего значения AUC в 2,7 раза (90% ДИ: 2,44–2,97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется (см. «Особые указания»). При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A — 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.
In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме (см. «Особые указания»).
Влияние олапариба на другие препараты. Олапариб подавляет изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro и, предположительно, является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом.
Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2В6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика.
Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (см. также «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) — 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом. В условиях in vitro олапариб также может ингибировать OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов OATP1B1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), OCT1 (например, метформин), OCT2 (например, сывороточный креатинин), OAT3 (например, фуросемид и метотрексат), MATE1 (например, метформин) и MATE2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.
