Ксартен

Кандесартан — селективный АРА II  типа 1 (АТ1-рецепторов). Ангиотензин II  — основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного гомеостаза и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с АТ1-рецепторами.

Кандесартан не ингибирует АПФ, который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций ССС. В результате блокирования АТ1-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

При артериальной гипертензии кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Антигипертензивный эффект кандесартана обусловлен снижением ОПСС без изменения ЧСС. Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы кандесартана, а также синдрома отмены (синдром рикошета) после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии кандесартаном в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 нед и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартан, назначаемый один раз в сутки, обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 ч с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана совместно с гидрохлоротиазидом приводит к усилению антигипертензивного эффекта. Совместное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, а также амлодипином, хорошо переносится.

Эффективность кандесартана не зависит от возраста и пола пациентов.

Кандесартан оказывает менее выраженный антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (популяция с преимущественно низкой активностью ренина в плазме крови).

Кандесартан увеличивает почечный кровоток и не изменяет или повышает СКФ, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются. Прием кандесартана в дозе 8–16 мг в течение 12 нед не оказывает негативное влияние на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.

ХСН

У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%) прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови, а также снижению уровня альдостерона.

Кандесартана цилексетил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активное вещество — кандесартан — посредством эфирного гидролиза при всасывании из ЖКТ, прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.

Всасывание и распределение. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы кандесартана по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы кандесартана составляет 14%.

Cmax в плазме крови достигается в среднем через 3–4 ч после приема внутрь. При увеличении дозы кандесартана в терапевтическом интервале (до 32 мг) его концентрация в плазме крови повышается линейно.

Кандесартан активно связывается с белками плазмы (более 99%). Плазменный Vd кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Одновременный прием пищи не оказывает значимое влияние на AUC, т.е. существенно не влияет на биодоступность кандесартана.

Метаболизм и выведение. Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде. Незначительно метаболизируется в печени (20–30%) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного. T1/2 кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляция кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится почками в неизмененном виде и 7% — в виде неактивного метаболита, в то же время 56% дозы выводится через кишечник с желчью в неизмененном виде и 10% — в форме неактивного метаболита. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% от принятой дозы.

Особые группы пациентов

Пол. Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (старше 65 лет) Cmax и AUС кандесартана увеличиваются на 50 и 80% соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени Cmax и AUC кандесартана увеличивались на 50 и 70% соответственно, тогда как T1/2 кандесартана не изменялся по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени Cmax и AUC кандесартана увеличивались на 50 и 110% соответственно, а T1/2 кандесартана увеличивался в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%. Нет опыта применения кандесартана у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени.

повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата;

беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушения функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); гемодиализ; состояние после трансплантации почки; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана; цереброваскулярные нарушения ишемического генеза и ишемическая болезнь сердца; гиперкалиемия у пациентов со сниженным ОЦК; проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития гипотензии вследствие блокады РААС); первичный гиперальдостеронизм; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Применение препарата Ксартен® во время беременности противопоказано (см. «Противопоказания»). Пациентки, принимающие препарат Ксартен®, должны быть предупреждены об этом до планирования беременности, чтобы они могли обсудить альтернативные варианты терапии со своим лечащим врачом. В случае наступления беременности терапия препаратом Ксартен® должна быть немедленно прекращена и, при необходимости, назначена альтернативная терапия.

Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, при применении во время беременности могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода. Известно, что терапия АРА II может вызвать нарушения в развитии плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Новорожденные, матери которых принимали во время беременности препарат Ксартен®, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

В настоящее время неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Однако в исследованиях на животных было показано, что кандесартан выделяется с молоком лактирующих крыс. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей препарат Ксартен® не следует применять в период грудного вскармливания.

Побочные эффекты кандесартана носят умеренный и преходящий характер и сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения побочных эффектов на фоне приема кандесартана не зависит от его дозы и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи побочными эффектами сходна при использовании кандесартана и плацебо.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до <1/10; нечасто от ≥1/1000 до <1/100; редко от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко <1/10000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — респираторные инфекции, фарингит, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине; очень редко — артралгия, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень редко — ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — кашель.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение концентрации креатинина, мочевины и содержания калия; очень редко — гиперкалиемия, гипонатриемия, снижение Hb.

Противопоказано одновременное применение АРА II, включая кандесартан, с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом (типа 1 или 2) или нарушением функции почек средней или тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

В фармакокинетических исследованиях было изучено одновременное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изоферментом CYР2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияние кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами потенцирует антигипертензивный эффект.

Опыт применения других ЛС, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в плазме крови (например гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении содержания лития в плазме крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении АРА II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в плазме крови при комбинированном применении этих препаратов. При одновременном применении АРА II и НПВС в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) может отмечаться снижение антигипертензивного эффекта. Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение АРА II и НПВС может увеличивать риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, повышение содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, особенно у пожилых пациентов и пациентов со сниженным ОЦК. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и периодически — на фоне такой терапии.

Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.

Внутрь. Препарат Ксартен® следует принимать один раз в сутки независимо от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Ксартен® составляет 8 мг один раз в сутки. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг один раз в сутки. Пациентам, которым не удалось достаточно снизить АД после 4 нед приема препарата Ксартен® в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг один раз в сутки.

Терапия должна корректироваться в соответствии с уровнем АД.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 нед от начала лечения.

В случае если терапия препаратом Ксартен® не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата Ксартен®.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени (Cl креатинина 30–80 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата Ксартен® составляет 4 мг (1/4 табл. по 16 мг). Дозу следует подбирать в зависимости от терапевтического эффекта.

Клинический опыт применения кандесартана у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) ограничен (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начинать лечение с суточной дозы 4 мг один раз в сутки. Возможно увеличение дозы при необходимости. Препарат Ксартен® противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом (см. «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия. Применение препарата Ксартен® совместно с диуретиками тиазидного типа (например гидрохлоротиазид) может усилить антигипертензивный эффект.

Пациенты со сниженным ОЦК. У пациентов с риском развития артериальной гипотензии терапию препаратом Ксартен® рекомендуется начинать с дозы 4 мг один раз в сутки.

ХСН

Рекомендуемая начальная доза препарата Ксартен® составляет 4 мг один раз в сутки. Повышение дозы до максимальной суточной — 32 мг один раз в сутки или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 нед (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется коррекция начальной дозы препарата Ксартен®.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения кандесартана у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия. Препарат Ксартен® можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии ХСН, например ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами (см. «Особые указания», «Фармакодинамика»).

Симптомы: анализ фармакологических свойств кандесартана позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД и головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Следует уложить пациента, приподнять ножной конец кровати. При необходимости следует увеличить ОЦК, например путем в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Нарушение функции почек. На фоне терапии препаратом Ксартен®, как и при применении других препаратов, угнетающих РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек.

При применении препарата Ксартен® у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) ограничен. Таким пациентам следует осторожно подбирать дозу препарата Ксартен® под тщательным контролем АД.

У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Ксартен® также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина. В клинические исследования кандесартана при ХСН не включались пациенты с уровнем креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/дл).

Совместное применение с ингибиторами АПФ при ХСН. При применении кандесартана в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и повышения содержания калия в плазме крови (см. «Побочные действия»). В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Подобные эффекты можно ожидать при применении АРА II.

Пересадка почки. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов, перенесших пересадку почки, ограничен.

Артериальная гипотензия. У пациентов с ХСН на фоне терапии кандесартаном может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Двойная блокада РААС при применении препаратов, содержащих алискирен. Не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинирования кандесартана и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек.

Применение кандесартана в комбинации с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами противопоказано у пациентов с сахарным диабетом (типа 1 или 2) или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) (см. «Противопоказания»).

Общая анестезия и хирургия. У пациентов, получающих АРА II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения плазмозамещающих растворов и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. При назначении препарата Ксартен® пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Ксартен® не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гиперкалиемия. Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на систему РААС, показывает, что одновременное назначение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в плазме крови (например гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

У пациентов с ХСН на фоне терапии кандесартаном может развиваться гиперкалиемия. При назначении препарата Ксартен® пациентам с ХСН рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в крови, особенно при совместном назначении с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками.

Общие. Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например пациенты с тяжелой ХСН или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже — острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении АРА II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического генеза при применении любых гипотензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства кандесартана указывают на то, что подобное влияние отсутствует.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость. Это следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом.

По рецепту.