Эзетрол

Эзетрол® является представителем нового класса гиполипидемических ЛС, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Эзетрол активен и эффективен при пероральном приеме.

Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов

гиполипидемических соединений (например статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).



Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС,

что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и

увеличивается выведение холестерина из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов,

связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез холестерина в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном

клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, Эзетрол® уменьшал

абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень.

Статины снижают синтез холестерина в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов

при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. Эзетрол®,

назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень ОХ, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП),

аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС

ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего холестерина (ОХ), ХС

ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный

уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что

заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и

в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая

липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) , липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут

способствовать развитию атеросклероза.

Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания

холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание (14С)-

холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона,

этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.

Всасывание

После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Смах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 ч, эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме препарата в дозе 10 мг. Эзетрол® можно принимать как во время, так и между приемами пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 и 88–92% соответственно.

Метаболизм

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови. Они составляют примерно 10–20 и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

Выведение

После приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови.

Через 48 ч радиоактивные следы препарата в плазме крови не выявлялись.

Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с калом и мочой соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков (10–18 лет) и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет).

Степень снижения уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших препарат Эзетрол®.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя площадь под AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми добровольцами.

В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1 день, так и на 14 день исследования. Подбора дозы для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточностью не требуется.

В связи с отсутствием данных о применении доз эзетимиба, превышающих 10 мг, пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) назначение эзетимиба не рекомендуется (см. «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; Cl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пол

Концентрации эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности ХС ЛПНП и профиль безопасности сравним у мужчин и женщин, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозы препарата в связи с принадлежностью к мужскому или женскому полу не требуется.

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

при назначении Эзетрола® в комбинации со статином для контроля противопоказаний

необходимо следовать инструкции по применению назначенного статина;

пациенты с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале

Чайлд-Пью — см. «Фармакокинетика»);

назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность не установлена — см.

«Взаимодействие» и «Особые указания»).

С осторожностью:

Пациенты, получающие циклоспорин.

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению препарата Эзетрол® в период беременности нет. Поэтому использование препарата Эзетрол® во время беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием препарата Эзетрол® должен быть прекращен.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим Эзетрол® не рекомендуется применять у кормящих матерей. Если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 нед, в которые было включено 3366 пациентов,

Эзетрол®, назначаемый в дозе 10 мг в сутки в монотерапии или в комбинации со статином, показал хорошую

переносимость.

Нежелательные эффекты обычно были легкими и преходящими; общая частота побочных

эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме препарата Эзетрол®

не отличались от данных показателей при приеме плацебо.

У пациентов, принимавших Эзетрол® в монотерапии (n=5691) или в комбинации со

статином (n=1675), наиболее распространенными (≥1/100, <1/10) были следующие, связанные с препаратом

нежелательные эффекты:

Мототерапия эзетимибом: головная боль, боль в животе, диарея.

Комбинированная терапия со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе,

запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение АЛТ и ACT, миалгия.

Лабораторные показатели: частота клинически значимого повышения ферментов в

сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) была сходна при назначении

препарата Эзетрол® в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%). При изучении безопасности

комбинированной терапии частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови составила 1,3% у

пациентов, принимавших Эзетрол® в комбинации со статином и 0,4% у пациентов, принимавших статин в

монотерапии. Повышение ферментов в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением

холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения креатинфосфокиназы (КФК 

— ≥10×ВГН) у пациентов, получавших препарат Эзетрол® в монотерапии, была схожей с данным

показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии.

Клинический опыт применения

При применении препарата Эзетрол® в клинической практике сообщалось о

следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и

кожную сыпь; миалгия; повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота. Очень

редко — миопатия/рабдомиолиз (см. «Особые указания»).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием цитохромов Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Эзетимиб при одновременном приеме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный прием снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Холестирамин: одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к холестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата Эзетрол® в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC препарата Эзетрол® в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня препарата Эзетрол® в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг в сутки одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг в сутки на 7 день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут (см. «Противопоказания»).

Фибраты: одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно. Однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчно-каменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии Эзетролом®.

Рекомендуемая доза Эзетрола® в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Подбора доз для пожилых пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).

При печеночной недостаточности

Подбора доз для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется больным с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) дисфункцией печени (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

При почечной недостаточности

Подбора доз для больных с нарушением функции почек не требуется (см. «Фармакокинетика»).

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот

Эзетрол® следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки не позднее чем за 2 ч до или не ранее чем через 4 ч после приема секвестрантов жирных кислот.

Симптомы: сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в день в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол®.

Если Эзетрол® назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным назначением препарата Эзетрол® и статина у больных наблюдалось повышение печеночных ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы). Если Эзетрол® назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. «Побочные действия»).

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата Эзетрол®, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе препарата Эзетрол® в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе комбинированного назначения препарата Эзетрол® со статином в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином (см. «Побочные действия»).

Печеночная недостаточность

Поскольку влияние доз эзетимиба, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучено, Эзетрол® таким больным не рекомендуется (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Фибраты

Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Поэтому одновременный прием препарата Эзетрол® и фибратов не рекомендуется (см. «Взаимодействие» и «Противопоказания»).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Концентрации циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме препарата Эзетрол® и циклоспорина (см. «Взаимодействие» и «Противопоказания»).