Механизм действия
Препарат Дупиксент® является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат Дупиксент® блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.
Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, IgЕ, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая IgЕ, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.
Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.
Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.
Фармакодинамика
Атопический дерматит
В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент® приводило к снижению в сыворотке крови концентрации биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимусассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного и аллергенспецифического IgЕ. Также наблюдалось снижение активности ЛДГ, биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью.
Препарат Дупиксент® уже в начале 2-й нед лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й нед лечения. У пациентов, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный IgЕ к 52-й нед терапии снизился на −74,8 и −73,9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем) соответственно по сравнению с −0% в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антигенспецифических IgЕ, в т.ч. энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.
Бронхиальная астма
В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего IgЕ, аллергенспецифического IgЕ, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в 2 нед и были близки к максимальному подавлению через 2 нед лечения, за исключением IgЕ, уровень которого уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.
Хронический полипозный риносинусит
У участников исследований с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на фоне лечения дупилумабом также наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена 4 (LTE4), маркера, связанного с активацией тучных клеток, базофилов и эозинофилов.
Клиническая эффективность
Атопический дерматит
Эффективность и безопасность препарата Дупиксент® в монотерапии или в сочетании с местными ГКС оценивали в трех основных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.
16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)
Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й нед лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 37,2% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 36,1 и 36,4% против 8,5% пациентов соответственно.
Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 52,5% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 44,2 и 48,1% против 11,9% соответственно.
Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 достигли 40,8% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 40,3% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 — 36,0 и 39,0% пациентов против 9,5% соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.
Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.
52-недельное клиническое исследование с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS)
IGA 0 или 1 к 16-й нед лечения достигли 38,7% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед + местные ГКС, и 39,2% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + местные ГКС, против 12,4% пациентов в группе плацебо, а к 52-й нед — 36,0 и 40,0% против 12,5% пациентов соответственно.
EASI-75 к 16-й нед лечения достигли 68,9% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед + местные ГКС, и 63,9% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + местные ГКС, против 23,2% пациентов в группе плацебо + местные ГКС, а к 52-й нед — 65,2 и 64,1% против 21,6% пациентов соответственно.
Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й нед лечения достигли 58,8% пациентов, получавших Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед + местные ГКС, и 50,8% пациентов, получавших препарат Дупиксент® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + местные ГКС, против 19,7% пациентов в группе плацебо + местные ГКС, а к 52-й нед — 51,2 и 39,0% против 12,9% пациентов соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент® + местные ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + местные ГКС (определяемого как >4-балльное улучшение уже на 2-й нед; р <0,05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.
Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.
Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином
У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент® в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших Дупиксент®, по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на ≥2 балла к 16-й нед (29,5 против 6,8%), EASI-75 к 16-й нед (38 против 11,4%), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й нед (34,9 по сравнению с 8%) (р <0,001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент® одновременно с местными ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент® + местные ГКС сохранялась до 52-й нед терапии.
Подростки
Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент® в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенный в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.
Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата Дупиксент® (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата Дупиксент® 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела более 60 кг, либо начальную дозу препарата Дупиксент® 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 нед независимо от массы тела, либо плацебо.
Дупиксент® вводили подкожно. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациентам разрешалось получать скоропомощное лечение по решению исследователя. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент®.
В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14,5 лет, средний вес 59,4 кг, 41,0% пациентов были женщины, 62,5% белокожие, 15,1% азиаты и 12,0% темнокожие. В целом, 92,0% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65,5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6% пациентов была бронхиальная астма и у 68,5% пациентов наблюдалась пищевая аллергия.
Клинический ответ. Значительно большее соотношение пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент®, достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й нед, номинальное значение p <0,001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.
Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом Дупиксент® у пациентов подросткового возраста с атопическим дерамтитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент® были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й нед терапии, является стабильным в течение 52 нед терапии.
Бронхиальная астма
Было проведено три рандомизированных, двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 нед с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или IgЕ).
Обострения бронхиальной астмы
В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент® один раз в 2 нед, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент® в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед снижалась на 70 и 48%, а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед — на 70 и 46% соответственно и на 59% в исследовании VENTURE.
В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 и 46,9% при применении препарата Дупиксент® в дозах 200 или 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно.
Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25·10−9) в течение 24- или 52-нед периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.
В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные ГКС (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе.
Функция легких
Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения ОФВ за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й нед в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ).
В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE по сравнению с плацебо большее увеличение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25·10−9. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, ИКС в высокой дозе или пероральные ГКС (ОКС).
Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент® в дозе как 200, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 нед (DRI12544 и VENTURE) и 52 нед (QUEST).
Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 и 0,14 л в группах, получавших Дупиксент® 200 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с плацебо и 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с плацебо соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 нед и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 нед. Скорректированная средняя разность абсолютных значений предбронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й нед (достаточное время для достижения максимального снижения дозы ОКС) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем.
Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент®, значительно улучшился постбронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й нед по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент® улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент® в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения постбронходилатационного значения ОФВ1.
Снижение дозы ОКС
В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент® на снижение применения поддерживающих ОКС. Исходная средняя доза ОКС составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент®. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших Дупиксент®, отмечалось большее снижение ежедневной дозы ОКС при сохранении контроля над астмой.
Среднее общее снижение ежедневной дозы ОКС при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент®, и 41,9% в группе плацебо.
Исходы, сообщаемые пациентами
Кроме того, во всех 3 исследованиях Дупиксент® обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) было зарегистрировано уже через 2 нед и сохранялось на протяжении 24 нед в исследовании DRI12544 и 52 нед в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й нед в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент®.
Хронический полипозный риносинусит
Программа клинических исследований применения препарата при ХПРС включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-52) с участием 724 пациентов в возрасте 18 лет и старше, получающих базисную терапию интраназальными кортикостероидами (ИНКС). Эти исследования включали пациентов с тяжелым течением ХПРС, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа или лечение системными кортикостероидами на протяжении последних 2 лет. В ходе исследования было разрешено лечение системными кортикостероидами или хирургическое вмешательство по решению исследователя. В исследовании SINUS-24 в общей сложности 276 пациентов были рандомизированы либо в группу Дупиксент® 300 мг (N=143), либо в группу плацебо (N=133), инъекции осуществляли 1 раз в 2 нед на протяжении 24 нед. В исследовании SINUS-52 в общей сложности 448 пациентов были рандомизированы либо в группу препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 нед на протяжении 52 нед (N=150), либо в группу препарата Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 нед на протяжении 24 нед, а затем 300 мг 1 раз в 4 нед до недели 52 (N=145), либо в группу плацебо (N=153). При компьютерной томографии у всех пациентов было выявлено снижение пневматизации придаточных пазух носа, оценка проводилась по шкале Ланда-Маккея (ШЛМ), при этом у 73–90% пациентов отмечалось снижение пневматизации всех придаточных пазух носа. Пациенты были стратифицированы в зависимости от наличия в анамнезе хирургических вмешательств и бронхиальной астмы/аспирининдуцированного респираторного заболевания (АИРЗ, аспириновой астмы). Хирургическое вмешательство на придаточных пазух носа ранее выполнялось у 63% пациентов, в среднем 2,0 хирургических вмешательства, 74% участников на протяжении последних 2 лет получали системные кортикостероиды, среднее количество курсов за последние 2 года составляло 1,6. У 59% пациентов имелась сопутствующая бронхиальная астма, а у 28% — АИРЗ.
Комбинированными первичными конечными точками было изменение балла выраженности полипоза при эндоскопической риноскопии (по шкале NPS от 0 до 8 баллов) относительно исходного уровня к 24-й нед (централизованная маскированная оценка результатов), а также изменение балла заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня к 24-й нед (усредненный балл за 28 дней, шкала NC от 0 до 3 баллов), определяемое самим пациентом на основании ежедневных записей в дневнике. В обоих исследованиях вторичные конечные точки на 24-й нед включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких показателей, как балл по ШЛМ, оцененный при КТ придаточных пазух носа (КТ ППН), количественная оценка выраженности симптомов (TSS), тест на идентификацию запахов Пенсильванского университета (UPSIT), ежедневная оценка снижения обоняния и опросник для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). Была выполнена обобщающая результаты двух исследований оценка уменьшения доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов и/или хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа, а также улучшения показателя ОФВ1 в подгруппе пациентов с бронхиальной астмой. Статистически и клинически значимая эффективность наблюдалась в отношении улучшения выраженности полипоза носа по шкале NPS на 24-й нед в SINUS-24 (скорректированная средняя разность −2,06 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24-й нед с дальнейшим прогрессивным улучшением к 52-й нед (скорректированная средняя разность −1,8 и −2,4 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно на 24-й и 52-й нед). У пациентов, получавших препарат Дупиксент®, отмечалось значимое снижение заложенности носа/назальной обструкции по сравнению с плацебо на 24-й нед в SINUS-24 (скорректированная средняя разность −0,89 по сравнению с группой плацебо) и на 24-й и 52-й нед в SINUS-52 (скорректированная средняя разность −0,87 и −0,98 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно на 24-й и 52-й нед). В обоих исследованиях значимое улучшение в отношении заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня по шкале NC и ежедневной оценки снижения обоняния отмечалось уже при первой оценке на 4-й нед. Значимое снижение балла по ШЛМ, оцененного при КТ ППН, наблюдалось на 24-й нед в SINUS-24 (скорректированная средняя разность −7,44 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24-й нед с дальнейшим улучшением к 52-й нед (скорректированная средняя разность −5,13 и −6,94 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент® 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно на 24-й и 52-й нед). Обобщающая результаты двух исследований оценка продемонстрировала снижение доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов, на 74%, хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа — на 83% при применении препарата Дупиксент® по сравнению с плацебо. В подгруппе пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой отмечалось значимое улучшение показателей предбронходилатационного ОФВ1 на 24-й нед терапии препаратом Дупиксент® вне зависимости от исходного уровня эозинофилов: скорректированная средняя разность от исходного уровня 0,14 л против −0,07 л в группе плацебо, разность 0,21 л. Эффективность в отношении первичных конечных точек — изменения балла выраженности полипоза по шкале NPS и изменение балла заложенности носа/назальной обструкции по шкале NC относительно исходного уровня к 24-й нед — и ключевой вторичной конечной точки (балл по ШЛМ, оцененный при КТ ППН) в подгруппах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или АИРЗ была схожей с общей популяцией пациентов с ХПРС.
