Билумид

Бикалутамид (рацемическая смесь) обладает нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно за счет (R)-энантиомера. Связывается со свободными андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического «синдрома отмены антиандрогенов».

Бикалутамид хорошо всасывается из ЖКТ после перорального приема. Прием пищи не влияет на биодоступность. (S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, Т1/2 последнего из плазмы — около 7 дней.

При ежедневном приеме 150 мг бикалутамида равновесная концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения и составляет около 22 мкг/л. В равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, легкого или среднего нарушения функции печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Бикалутамид обладает высокой способностью связываться с белками (для рацемической смеси — 96%, для (R)-энантиомера — 99,6%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях.

повышенная чувствительность к бикалутамиду или любым другим вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата;

одновременное назначение терфенадина, астемизола или цизаприда;

дети и женщины.

Бикалутамид в целом обладает хорошей переносимостью. Возможно развитие следующих нежелательных эффектов:

очень часто (>10%) — гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, «приливы» жара;

часто (≥1% – <10%) — диарея, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались, как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), зуд, астения; при применении препарата в суточной дозе 150 мг — алопеция или восстановление роста волос, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции, прибавка в весе.

редко (≥0,1% — <1%) — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, интерстициальные легочные заболевания; при применении препарата в суточной дозе 150 мг — боль в животе, депрессия, диспепсия, гематурия;

очень редко (≥0,01% — <0,1%) — рвота, сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто), печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с лечением бикалутамидом достоверно не установлена).

При одновременном применении бикалутамида и аналогов ЛГРГ с частотой ≥1% могут наблюдаться также следующие побочные явления (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, повышенная сонливость.

Со стороны респираторной системы: одышка.

Со стороны мочеполовой системы: сексуальная дисфункция, никтурия.

Со стороны кроветворной системы: анемия.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, сыпь, повышенная потливость, гирсутизм.

Прочие: сахарный диабет, гипергликемия, повышение или снижение массы тела, боль в животе, боль в груди, боль в тазовой области, озноб.

Нет сведений о каких бы то ни было фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ЛГРГ. В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором CYP 3А4, в меньшей степени влияет на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. В клинических исследованиях с использованием антипирина в качестве маркера активности цитохрома P450 (CYP) не обнаружено потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами. Однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивалась на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов (требуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития нежелательных реакций). После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

Одновременное назначение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление, например циметидина или кетоконазола, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, в т.ч. варфарина (конкуренция за связь с белками).

Внутрь. Взрослым и пожилым мужчинам при распространенном раке предстательной железы в сочетании с аналогом ЛГРГ или хирургической кастрацией — по 50 мг 1 раз в сутки (лечение бикалутамидом начинают одновременно с началом приема аналога ЛГРГ или с хирургической кастрацией).

При местно-распространенном неметастатическом раке предстательной железы — по 150 мг/сут (1 табл. по 150 мг или 3 табл. по 50 мг в один прием). Бикалутамид следует принимать продолжительно, не менее 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому лечение должно носить симптоматический характер. Проведение диализа неэффективно, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и контроль за жизненно важными функциями организма.

С осторожностью следует применять у больных с нарушением функции печени.

Бикалутамид интенсивно метаболизируется в печени, и при тяжелых нарушениях ее функции его

элиминация из организма может быть замедлена, что способствует повышенной кумуляции бикалутамида. Целесообразно

периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречается в течение первых 6 мес

лечения бикалутамидом.

В случае развития выраженных изменений функции печени необходимо прекратить прием

препарата.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня

простатспецифического антигена необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения бикалутамидом.

Показано, что бикалутамид ингибирует активность цитохрома Р450 (CYP 3A4). Это необходимо

учитывать при одновременном назначении бикалутамида с ЛС, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.

При назначении бикалутамида пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда,

рекомендуется регулярно контролировать ПВ.

Не влияет на способность пациента управлять транспортными средствами или заниматься

другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты

психомоторных реакций.

Пациентов с непереносимостью лактозы следует проинформировать о наличии в таблетке по 50 мг 55,5 мг лактозы, а в таблетке по 150 мг — 165,6 мг.