Анкотил

Флуцитозин (5-ФЦ) представляет собой фторированный пиримидин.

Анкотил обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе Анкотил проявляет фунгистатическую активность.

МПК обычно находится на уровне между 0,03 и 12,5 мг/л. При лечении Анкотилом у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость. Поэтому определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения. Для этой цели особенно подходят тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с 5-ФЦ

Анкотил хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в т.ч. диффундирует в спинно-мозговую жидкость. Объем распределения после в/в введения составляет 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы на минимальном уровне (2–4%).

Концентрация препарата в ликворе и перитонеальной жидкости составляет примерно 75% от уровня концентрации в сыворотке.

Концентрация в сыворотке должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей, см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует избегать длительного поддержания концентраций свыше 100 мг/л из-за увеличения риска развития побочных реакций.

90% дозы 5-ФЦ выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил (5-ФУ).

У взрослых и детей с нормальной функцией почек T1/2 составляет 3–6 ч, у недоношенных детей 6–7 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.

Поскольку Анкотил выводится через почки практически в неизмененном виде, нарушение почечной функции увеличивает T1/2. Это обстоятельство следует обязательно учитывать при определении дозирования.

Системные инфекции, вызванные дрожжевыми и иными грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию препарата: генерализованный кандидоз; криптококкоз; хромобластомикоз; аспергиллез (только в сочетании с Амфотерицином В); инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Повышенная чувствительность к флуцитозину или вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Поэтому препарат можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для развития плода.

Не установлено, проникает ли активное вещество в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, врач должен принять решение, нужно ли прервать грудное вскармливание на время терапии.

Сердечно-сосудистая система: остановка сердца, нарушение вентрикулярной функции.

Дыхание: остановка дыхания, одышка.

Кожа: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некроз.

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, повышение уровня билирубина.

Печень и желчевыводящие пути: нарушение функции печени, желтуха, повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови. В единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Мочеполовая система: азотемия, повышение уровней креатинина/мочевины/азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Кроветворная система: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

ЦНС: атаксия, потеря слуха, головная боль, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.

Иные симптомы: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, гипогликемия, гипокалиемия.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении Анкотила и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к Анкотилу.

Поскольку при лечении Анкотилом существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови.

В силу того, что выведение 5-ФЦ осуществляется почти исключительно через почки, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T1/2 активного вещества Анкотила. В таких случаях требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы.

Инфузионные растворы Анкотила и Амфотерицина В следует вводить раздельно.

Анкотил можно применять одновременно с парентеральными растворами натрия хлорида 0,9 или 0,18% и глюкозы 5 и 4%. Никакие иные ЛС не должны добавляться к инфузионному раствору Анкотила.

В/в при помощи капельницы; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Обычный режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей — 200 мг/кг, разделенная на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 ч.

Для лечения кандидоза мочевыводящих путей обычно достаточно суточной дозы 100 мг/кг.

Для больных с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к Анкотилу микроорганизмами, может оказаться достаточным введение суточной дозы 100–150 мг.

Стандартная разовая доза — 37,5–50 мг/кг, вводится посредством коротких вливаний (20–40 мин) при условии обеспечения жидкостного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами — 6 ч.

Как правило, продолжительность лечения — 1 нед.

При острых инфекциях типа кандидамикотического сепсиса продолжительность лечения составляет, как правило, 2–4 нед.

В подострых и хронических случаях требуется, как правило, более продолжительное лечение, причем рекомендуется комбинированное применение Анкотила и амфотерицина В. При лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения — не менее 4 мес.

Дозирование в особых случаях

При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервалы между процедурами; при этом необходимо придерживаться следующего графика режима дозирования:

Анкотил эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации. При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина.

Продолжительность курса терапии определяется индивидуально.

Новорожденные

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность нарушений функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуется мониторинг уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая корректировка режима дозирования.

При наличии нарушения функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата (см. выше таблицу «Дозирование в особых случаях»).

Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.

Люди пожилого возраста

Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у людей пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп (особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек).

При проведении комбинированной терапии, разработанной по поводу криптококкоза ЦНС, рекомендуется следующий режим дозирования:

В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости продолжительность курса терапии может составлять до 6 нед; в отдельных случаях и больше. В тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, доза Амфотерицина B может быть увеличена до 0,5–0,6 мг/кг/сут.

Инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В (нельзя смешивать в одной капельнице инфузионный раствор Анкотила и амфотерицин В).

Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с нормальной функцией почек назначают полную дозу Анкотила и приблизительно половину обычной дозы амфотерицина В. Однако даже эта уменьшенная доза амфотерицина В может снизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение 5-ФЦ из организма. В таких случаях дозу Анкотила уменьшают соответственно степени почечной недостаточности (см. раздел «Дозирование в особых случаях»).

В время лечения следует периодически контролировать развернутую формулу крови; для контроля функции почек следует регулярно определять креатинин сыворотки и клиренс креатинина. Следует также соблюдать обычные меры предосторожности и рекомендации по применению в отношении амфотерицина В.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы (предположительно): возрастание риска развития известных побочных реакций и тяжести их проявления.

Сывороточная концентрация 5-ФЦ свыше 100 мг/л в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.

Лечение: в случае передозировки следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение), поскольку Анкотил выводится через почки в неизмененном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию 5-ФЦ у больных страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки Анкотила.

До и во время лечения необходимо контролировать функцию почек у больных, предпочтительно путем определения клиренса креатинина. При необходимости производится соответствующая коррекция режима дозирования.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю.

Анкотил не следует применять больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и функцию печени — ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.

Хранить в недоступном для детей месте.

При измерении уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация 5-ФЦ в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации 5-ФЦ рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных, страдающих почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора Анкотила и содержание натрия (138 ммоль/л).

На основании экспериментальных данных — сочетание Анкотила с Амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие.

Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу Амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Наконец, применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии Анкотилом.

Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит и т.д.).