Альфаксим

Рифаксимин — антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат снижает:

- образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;

- повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;

- присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и, возможно, играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;

- антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой и/или защитной функции может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;

- риск развития инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности. Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий.

При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксиминчувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицинрезистентных штаммов.

Чувствительность. Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp. и Campylobacter spp. МПК90 для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в фекалиях. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Всасывание. Рифаксимин в полиморфной форме альфа, практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении у здоровых добровольцев и пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение. Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связь с белками у здоровых добровольцев составляет 67,5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%.

Выведение. Выводится из организма в неизменном виде кишечником (96,9% от принятой дозы), т.к. не подвергается деградации и метаболизму при прохождении через ЖКТ. Обнаруживаемый с помощью меченых изотопов в моче рифаксимин составляет не более 0,025% от принятой внутрь дозы. Менее 0,01% от дозы выводится почками в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека. Выведение почками 14С рифаксимина не превышает 0,4%. Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность. Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени.

Дети. Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или любому из компонентов, входящих в состав препарата;

диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;

кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);

тяжелое язвенное поражение кишечника;

детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность, одновременное применение с пероральными контрацептивами, одновременное применение с ингибитором P-gp, таким как циклоспорин.

Данные о применении рифаксимина при беременности весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли рифаксимин в грудное молоко. Нельзя исключить риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приема рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Побочные эффекты классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны ССС: нечасто — ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны крови: нечасто — лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна —  анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Метаболические нарушения: частота неизвестна —  снижение аппетита, дегидратация.

Психические нарушения: нечасто — патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны ЦНС: часто  —  головокружение, головная боль; нечасто — гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, головная боль в области пазух носа; частота неизвестна  — предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия.

Со стороны внутреннего уха: нечасто — боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны органов дыхания: нечасто — одышка, сухость в горле, заложенность носа, боль в ротоглотке, кашель, ринорея.

Со стороны ЖКТ и печени: часто — вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота, тенезмы, рвота, позывы на дефекацию; нечасто — боль в верхней половине живота, асцит, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, выделение слизи и крови со стулом, сухость губ, твердый стул, повышение активности АСТ, агевзия; частота неизвестна — нарушение печеночных функциональных тестов, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — глюкозурия, полиурия, поллакиурия, гематурия, протеинурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, солнечный ожог; частота неизвестна — ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница, эритематозная сыпь, эритема ладоней, зуд половых органов.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Инфекции: нечасто — кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей; частота неизвестна — клостридиальная инфекция.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — полименорея.

Общие симптомы: часто — лихорадка; нечасто — астения, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации, озноб, холодный пот, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, гипергидроз, отек лица, усталость.

Лабораторные исследования: изменение МНО.

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4) и не индуцирует CYP1А2 и CYP2В6, но является слабым индуктором CYP3А4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ЛС, метаболизирующихся с участием CYP3А4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию ЛС субстратов CYP3А4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, продолжающих прием варфарина и рифаксимина, регистрировали снижение и повышение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-gp и метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4.

Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина ЛС, которые ингибируют CYP3А4 при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-gp, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83- и 124-кратному увеличению средних значений Сmax и AUC∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия неизвестна.

Потенциальные взаимодействия рифаксимина с другими ЛС, которые выводятся из клетки с помощью Р-gp или других транспортных белков (МRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

Внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

Лечение диареи. Взрослым и детям старше 12 лет — 1 табл. по 200 мг каждые 6 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Печеночная энцефалопатия. Взрослым и детям старше 12 лет — 2 табл. по 200 мг каждые 8 ч.

Профилактика постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах. Взрослым и детям старше 12 лет — 2 табл. по 200 мг каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

Синдром избыточного бактериального роста. Взрослым и детям старше 12 лет — 2 табл. по 200 мг каждые 8–12 ч.

Симптоматический неосложненный дивертикулез. Взрослым и детям старше 12 лет — 1–2 табл. по 200 мг каждые 8–12 ч.

Хронические воспалительные заболевания кишечника. Взрослым и детям старше 12 лет — 1–2 табл. по 200 мг каждые 8–12 ч.

Продолжительность лечения препаратом не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20–40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов.

По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота их приема.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста и пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

По данным клинических исследований, у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/день хорошо переносились. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/день в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов.

Лечение: при случайной передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Клинические данные свидетельствуют, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Сampylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают частую диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Препарат Альфаксим® не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфаксим® следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должны превышать 3 дней.

Известно, Clostridium difficile-ассоциированная диарея может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая рифаксимин. Потенциальную взаимосвязь рифаксимина с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-gp, такого как циклоспорин.

Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), он может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет: это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.

При развитии суперинфекции микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфаксим® следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Вследствие влияния рифаксимина на кишечную флору, эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфаксим®, особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.

Прием препарата Альфаксим® возможен не ранее чем через 2 ч после приема активированного угля.

Препарат Альфаксим® содержит в составе краситель «Cолнечный закат» желтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфаксим®, однако он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По рецепту.