Агенераза™

Непептидный конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ.

Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса.

Быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax — 1–2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10–12 ч (обусловлен поздним всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). При приеме внутрь капсул в дозе 1200 мг 2 раза в сутки средняя стационарная Cmax составляет 5,36 (0,92–9,81) мкг/мл, а минимальная концентрация — 0,28 (0,12–0,51) мкг/мл. При приеме с интервалом 12 ч AUC составляет в среднем 18,46 (3,02–32,95) мкг/ч/мл. Раствор для приема внутрь имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами, для раствора AUC и Cmax ниже приблизительно на 14 и 19% соответственно. Прием пищи снижает AUC на 14–25%, а Cmax — приблизительно на 33% (клинически значимыми эти изменения не являются). Кажущийся объем распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Связывание с белками крови (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) — 90%. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Т1/2 — 7,1–10,6 ч. Выводится с мочой (около 14% дозы, в т.ч. 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается. У детей 4 лет и старше фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Отмечены значительные изменения фармакокинетики: AUC увеличивается приблизительно в 3 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и в 4 раза — у пациентов с тяжелыми нарушениями. Клиренс снижается соответственно увеличению AUC.

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Гиперчувствительность, одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином, детский возраст (до 4 лет).

Возможно (предпочтительно капсулы), если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Прочие: парестезия, утомляемость, головная боль, сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов, редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или

субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью). Угнетает метаболизм терфенадина,

цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Рифампицин уменьшает

концентрацию в плазме на 80%. Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при

необходимости совместного применения дозу рифабутина следует уменьшить в 2 раза). Ослабляет эффективность

гормональных контрацептивов. Несовместим с триазоламом, мидазоламом (риск пролонгирования седативного

эффекта), алкалоидами спорыньи.

Ампренавир может вызвать повышение плазменных концентраций дапсона и эритромицина,

итраконазола, алпразолама, лоразепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина, нимодипина,

аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, клозапина, карбамазепина, циметадина,

лоратадина, пимозида, варфарина.

Эритромицин, итраконазол, делавирдин, циметидин и ритонавир могут увеличивать

сывороточные концентрации ампренавира; эфавиренз, невирапин, препараты, содержащие Hypericum perforatum, 

— снижать его концентрацию в плазме.

Отмечен синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (в т.ч. диданозин,

зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и

нелфинавиром оказывает аддитивный эффект.

Результаты изучения взаимодействия Агенеразы с некоторыми препаратами представлены в

таблице.

Таблица

Взаимодействие Агенеразы с некоторыми препаратами

УВ - увеличение; УМ - уменьшение; БИ - без изменений; ДН - данных нет; AUC - площадь под кривой

«концентрация в плазме крови - время»

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.

Дети 4–12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг: капсулы — в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор — из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — не более 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).

На фоне дисфункции печени доза уменьшается в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной — 450 мг (капсулы) или 513 мг (раствор) 2 раза в сутки; при выраженной — 300 мг (капсулы) или 342 мг (раствор) 2 раза в сутки. Детям с нарушением функции печени раствор не рекомендуется.

Раствор следует назначать лицам, не способным проглотить капсулу.

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.

Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости у пациентов с гемофилией типа А и В (иногда требуется дополнительное введение фактора VIII). Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом, препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль.

Интервал между приемом антацидов и ампренавира должен составлять не менее 1 ч.

Рекомендуется контролировать состояние детей (с 4 лет) и взрослых, имеющих нарушение функции печени или почек, и при генетически обусловленном низком уровне фермента алкогольдегидрогеназы (например, у коренного населения Японии и Китая) с целью выявления побочных эффектов пропиленгликоля (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз).

Следует иметь в виду, что лечение ампренавиром не предотвращает риск передачи ВИЧ, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности при переливании крови и половых контактах.

Хранить в недоступном для детей месте.

Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.

Необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. В данных случаях

необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47, 50 положениях аминокислот протеазы ВИЧ для появления штамма с более

чем 10-кратным увеличением IC50. В естественных условиях и в штаммах, выделенных у пациентов, получавших

ингибитор протеазы, основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась. Перекрестная

резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что

позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V,

184V), редко отмечались при лечении им.

В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля

резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой

чувствительностью к индинавиру,саквинавиру, нелфинавиру и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических

штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к

ампренавиру.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной

транскриптазы маловероятно, т.к. эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что ампренавир в комбинации с другими

антиретровирусными препаратами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является

эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. В клинических исследованиях у пациентов, не получавших

ранее антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с зидовудином и ламивудином была выше,

чем

эффективность комбинации зидовудина и ламивудина.

Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и детей. Эффективность ампренавира

была подтверждена как у пациентов, принимавших противовирусную терапию, так и у ранее не лечившихся

антиретровирусными препаратами больных.

Не обладает мутагенной и генотоксической активностью в тестах in vitro и in vivo.