П/к.
Интегрированная в шприц игла предназначена только для п/к введения препарата Методжект®.
Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.
Препарат предназначен только для однократного применения.
Методжект® применяют 1 раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.
У пациентов с дополнительным Vd (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях — прервать лечение.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг/нед). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг/нед. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг/нед может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита. Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м 2 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного.
Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.
Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг/нед метотрексата. Применение доз свыше 20 мг/нед может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.
Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг/нед ввиду резкого увеличения токсичности.
Особые группы пациентов
Дети. Использование препарата Методжект® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.
Почечная недостаточность. Методжект® должен применяться с осторожностью. Дозу, в зависимости от значения Cl креатинина, следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей.
Нарушение функции печени. У пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно связанными с приемом алкоголя, Методжект®, в случае целесообразности его применения, следует применять с большой осторожностью. При концентрации билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.
Пожилые пациенты. Препарат следует применять с осторожностью, должна быть оценена необходимость коррекции дозы в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.
Пациенты с дополнительным Vd (наличие плеврального выпота, асцита). У данной группы возможно увеличение T1/2 до четырехкратных значений от нормальных показателей, вследствие чего может потребоваться снижение дозы препарата, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Примечания
В каждом конкретном случае продолжительность лечения определяет врач; общая длительность использования препарата может превышать 10 лет.
При переходе от применения метотрексата внутрь к парентеральному способу введения может быть целесообразно снижение дозы из-за возможного различия биодоступности препарата при применении внутрь и парентерально.
При проведении терапии метотрексатом следует рассмотреть вопрос сопутствующего назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.
Применение препарата Методжект® проводится под контролем врача.
По его решению препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае пациент перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения п/к инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача.
В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.
Методика введения препарата
Шприц с препаратом
При применении препарата Методжект® необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.
1. Убедиться, что выбрана нужная дозировка. Проверить срок годности препарата, указанный на упаковке. Вскрыть упаковку, содержащую блистер с наполненным препаратом шприцем.
2. Открыть блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой.
Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя.
Положить шприц с препаратом на чистую поверхность.
На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка («крылышки»), повышающая удобство удерживания шприца пальцами и, таким образом, облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эти «крылышки» с шприца.
3. Выбрать место для инъекции:
- на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра,
- на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена.
Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.
4. Обработать место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождать 30 с перед проведением инъекции.
5. Снять защитный колпачок с иглы, стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагиваться до стерильной иглы.
6. Сформировать складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью ввести иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.
7. Ввести весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен, извлечь иглу под тем же углом, что и при введении.
8. Приложить к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не тереть при этом место инъекции, т.к. это может вызвать раздражение. Если необходимо, наложить лейкопластырь.
9. Поместить использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой.
Утилизировать использованные материалы так, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.
Во время курса терапии не следует делать инъекции в одно и то же место. Необходимо менять места для каждой последующей инъекции (каждую неделю).
Меры предосторожности при применении
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а 1 раз в неделю.
За проходящими терапию препаратом Методжект® пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.
Методжект® должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.
Ввиду возможного развития тяжелых или даже фатальных побочных реакций пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и мерах безопасности.
Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.
Рекомендуемые обследования и меры безопасности
Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости — диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.
Во время лечения (не реже 1 раза в месяц в первые 6 мес лечения, далее — не реже 1 раза в 3 мес) необходимо проводить описываемые ниже исследования. В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит, фарингит).
2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в т.ч. при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций. Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (в т.ч. лефлуномид), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.
3. Исследование функции печени. Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение 2 нед после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено.
При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.
Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13–20% пациентов сообщалось о транзиторном 2–3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.
Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или по крайней мере существенно сократить употребление алкоголя.
У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты или препараты, угнетающие кровотворение (в т.ч. лефлуномид), следует тщательно контролировать активность печеночных ферментов.
4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи.
Так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что может привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (например у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (в т.ч. НПВП), или препаратов, способных влиять на гемопоэз. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
5. Обследование дыхательной системы. Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.
В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения.
Развитие заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, возможно при любых применяемых дозах препарата.
В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
Метотрексат влияет на иммунную систему и вследствие этого может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Необходим отказ от иммунизации.
У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.
Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких как триметоприм/сульфаметоксазол).
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения.
У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).
У пациентов с дополнительным Vd (наличие плеврального выпота, асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности, снижение дозы, а в некоторых случаях — отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии препаратом Методжект® следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости.
При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, т.к. в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.
У пациентов с псориазом метотрексат должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога.
Препарат содержит менее 1 ммоля натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на натриевой диете.
Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности, т.к. метотрексат эмбриотоксичен и может вызывать аборты и дефекты плода. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии.
Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 мес после его окончания.
Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.
